2020年CADASIL诊断治疗(最新ppt课件)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2020-11-25,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2020-11-25,*,Dr.Feng,2020年CADASIL诊断治疗（最新课件）,2020-11-25,1,Dr.Feng2020年CADASIL诊断治疗（最新课件）2,目的：,增加对,CADASIL,病的认识,以利于降低误诊率,2020-11-25,2,目的：增加对CADASIL病的认识2020-11-252,疾病概况,脑小血管病（病因）：,脂质透明样变性,小动脉硬化,动脉粥样硬化,脑淀粉样血管病,伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显 性遗传性脑动脉病（,CADASIL,）,血管炎,等,2020-11-25,3,疾病概况脑小血管病（病因）：2020-11-253,疾病概况,。一种全身性小动脉病,。已经明确的单基因遗传的脑血管病,。家族性卒中和血管性痴呆的原因之一,。,80%,以上患者无高血压、糖尿病、高血脂等脑血,管病高危因素,。,1955,年,Van Bogaertin,首次报道先后发病的两姐妹“快速,进展的类,BingsWanger,样病”,。,1977,年由,Sourander,等在瑞士发现类似病例,。,1993,年,Tournier-Lasserve,等将此病基因定位在,19,号染色体，与,Notch3,基因突变有关,。,1993,年,Bousser,等正式命名,CADASIL,。,2000,年，谢淑萍等率先发现我国一家系中,4,例,。迄今为止，全世界共报道有,500,多个家系,2020-11-25,4,疾病概况。一种全身性小动脉病2020-11-254,临床表现,成年发病，临床症状通常发生于中年期（,30-50,岁）,平均发病年龄,45,岁，平均死亡年龄,65,岁,核心症状主要有,4,个,:,皮质下缺血事件（,TIA,与反复缺血性卒中）,认知功能下降或痴呆,先兆型偏头痛,精神症状,(,情感障碍,),2020-11-25,5,临床表现 成年发病，临床症状通常发生于中年期（30-50,临床表现,其他临床表现,据统计约有,6%-7%,的患者可有癫痫发作，也有：耳聋、颅神经麻痹、颅内出血、分水岭梗死、帕金森综合征、类原发性中枢神经系统脉管炎、可逆性昏迷、意识障碍、脊髓损害等病例报道,2020-11-25,6,临床表现其他临床表现2020-11-256,临床表现,皮质下缺血事件,短暂性缺血发作与缺血性卒中是最常见的临床表现，,其发生率达,60%-85%,，大部分患者往往缺乏常见的脑血管危险因素，平均发病年龄在,45,岁（,20-70,岁之间波）,卒中几乎都发生在皮质下，,常反复发作，缓慢进展，,常常以小动脉病变所致的,腔隙性梗死为主。,（临床表现为纯运动、感觉性卒中、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、伴或不伴有构音障碍；可造成行动困难、言语障碍、精神异常、二便失禁、智能障碍等）,2020-11-25,7,临床表现皮质下缺血事件2020-11-257,临床表现,认知功能下降或痴呆,CADASIL,患者第二常见症状；,早期常表现为执行功能减退及处理速度降低，可通过威斯康星卡片分类测验,(WCST),和连线测验,(TMT),早期诊断,认知功能障碍呈渐进性阶、梯样进展，与年龄及皮质下缺血性卒中关系密切，,平均于,40-70,岁出现，,35,岁以前可出现，,50-60,岁为高发时段，据统计约有,2/3,的患者在,65,岁前罹患痴呆症，主要表现为,血管性痴呆,或严重的认知功能减退,2020-11-25,8,临床表现认知功能下降或痴呆2020-11-258,临床表现,先兆偏头痛,20%-30%,患者有先兆性偏头痛发作（尤其高加索患者）,且多为,最早,症状，,平均发生在,30,岁以前,典型的偏头痛常伴有视觉和感觉先兆，持续,5-15,分钟，而后出现剧烈血管波动性头痛，持续,1-,数小时后缓解，,然而其中约半数的偏头痛为非典型的，常见于偏瘫型偏头痛、基底动脉型偏头痛、先兆发作不伴头痛，甚至出现假性脑膜炎、发热、意识障碍及昏迷等。,2020-11-25,9,临床表现先兆偏头痛2020-11-259,临床表现,精神症状,约有,20%-40%,的患者存在情感障碍，最常表现为抑郁发作，有时候又表现为躁狂，易误诊为双相情感障碍；,特殊部位的缺血性卒中如基底节区、前额白质区梗死可能促使精神症状的出现；,不同家系中精神症状的表现形式各异，同一家系中其严重程度也各不相同，如恐慌焦虑妄想淡漠适应障碍及精神分裂症等,2020-11-25,10,临床表现精神症状2020-11-2510,临床表现,该病的发展是一个连续的过程，进展过程与年龄见上图,2020-11-25,11,临床表现该病的发展是一个连续的过程，进展过程与年龄见上图20,临床表现,总的来看，本病的三个自然病程,20-40,岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学,病灶,40-60,岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节,区腔隙性梗死及半球融合成片的联合病灶,60,岁：半数出现皮质下痴呆与假性球麻痹,2020-11-25,12,临床表现总的来看，本病的三个自然病程2020-11-2512,诊断方法,神经影像学,病理学,基因检测,2020-11-25,13,诊断方法2020-11-2513,诊断方法,神经影像学：,多发腔隙性梗死及白质疏松是,CADASIL,患者影像学上最重要的征象，而早期发现该征象最敏感的诊断方法之一是,MRI,检查。,MRI,的改变往往先于该病临床症状出现前,10-15,年，在,20,岁就可检测出来，常常在,30-40,岁完成；表现为对称性的弥漫性大脑半球皮质下长,T1,长,T2,信号，以侧脑室旁白质及半卵圆中心为主，早期为散在的斑片状大小不等，晚期可以融合成片状，,2020-11-25,14,诊断方法神经影像学：2020-11-2514,诊断方法,神经影像学：,此病的特征性改变是颞极白质,T2,的异常高信号。,2020-11-25,15,诊断方法神经影像学：2020-11-2515,诊断方法,神经影像学：,动脉病变所致外囊和胼胝体发生缺血性损害的概率很少，而该病累及上述部位的发生率较高，该部位病变对于,CADASIL,的诊断具有较高的敏感性和特异性,双侧外囊显示长条状、片状异常高信号影，,双侧侧脑室周围脑白质脱髓鞘改变,胼胝体膝部及体部偏前,散在分布多发性软化灶，,胼胝体变薄，压部脱髓鞘改变,2020-11-25,16,诊断方法神经影像学：双侧外囊显示长条状、片状异常高信号影，胼,诊断方法,神经影像学：,脑干白质亦可受累，约半数患者,T2,加权相上有高信号，其中桥脑（,100%,）更易受累，中脑（,68%,）、延髓（,35%,）。,脑干的异常信号在临床上可以完全无任何症状,皮层和小脑一般不受累,MRI,所见损害的严重程度随年龄而增加，无性别差异,2020-11-25,17,诊断方法神经影像学：MRI所见损害的严重程度随年龄而增加，无,诊断方法,神经影像学：,Peters,等和,Viswanathan,等对,CADASIL,患者的,MRI,改变和临床表现的相关性进行研究发现,:,腔隙性梗死,是一个独立的因素，其发生的部位与患者认知功能下降及残疾程度有关；,Chrbriat,等通过,MR,灌注加权成像,(PWI),检测发现,CADASIL,患者异常白质内脑血流量,(CBF),、脑血容量,(CBV),明显低于正常人，相对于不伴有认知功能障碍的,CADASIL,患者，,CBF,或,CBV,在痴呆患者中下降更为显著，故推测,白质内低灌注,可能与临床症状的严重程度相关,研究报道,:,患者白质、丘脑、基底节病灶区经弥散张量成像,(DTI),检测均可见水扩散大幅度升高，由于,DTI,对脑白质超微结构改变非常敏感，上述变化被认为是,髓鞘脱失及轴索损伤引起的细胞外间隙扩大,所致，并与认知及运动障碍有关，通过,DTI,直方图分析可有效预测疾病的进展,Kim,等对,27,例存在基因突变的,CADASIL,患者,MRI,研究发现，约有,1/3,患者存在位于基底节区和丘脑的,微出血,，梯度回波像可较好显示。,2020-11-25,18,诊断方法神经影像学：2020-11-2518,诊断方法,眼底检查：,可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄,2020-11-25,19,诊断方法眼底检查：2020-11-2519,诊断方法,病理学：,神经病理改变为侧脑室周围基底节丘脑和脑干的多个深部位腔隙性梗死及广泛弥漫性白质髓鞘脱失，病灶常对称分布。,2020-11-25,20,诊断方法病理学：2020-11-2520,诊断方法,病理学：,光镜下可见,:,颅内受累部位的小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，内膜纤维素样坏死，炎性细胞浸润和血管壁间水肿,;,2020-11-25,21,诊断方法病理学：2020-11-2521,诊断方法,病理学：,电镜下超微结构显示,:,小动脉内膜基底层正常，中层明显增厚肿胀变性，形态不规则，沉积物中含胶原及弹性碎片，可见电子致密嗜饿颗粒物质,(GOM),沉积于血管平滑肌细胞,(VSMC),表面褶皱内，该,颗粒除出现在颅内血管，还可以在皮肤、周围神经、肌肉活检组织中发现,.,2020-11-25,22,诊断方法病理学：2020-11-2522,诊断方法,病理学：,小动脉微动脉病变是该病的主要致病机制，病变主要累及进入深部脑白质的穿通动脉，是一种非动脉粥样硬化，非淀粉样变性动脉病。早期血管中层平滑肌细胞,(VSMC),缺失变性，非淀粉样蛋白沉积及血管中膜纤维化是,CADASIL,血管的特征性改变,.,2020-11-25,23,诊断方法病理学：2020-11-2523,诊断方法,病理学：,目前公认的诊断,CADASIL,疾病的金标准,:,小动脉平滑肌细胞表面发现嗜锇性颗粒状致密沉积物,(GOM),及,Notch3,基因检查发现突变,2020-11-25,24,诊断方法病理学：2020-11-2524,诊断方法,病理学：,Tikka,等对,131,例,CADASIL,患者的,皮肤活检电镜下,GOM,沉积,与,Notch3,基因突变的一致性进行了相关研究，指出两者的相关性为,100%,。,皮肤活检在电镜中发现,GOM,敏感性较低（应与基因检查相结合）。,2020-11-25,25,诊断方法病理学：2020-11-2525,诊断方法,Notch3,基因：,CADASIL,是位于,19,号染色体上,Notch3,基因突变,所致的显性遗传性脑小血管疾病，目前认为该病的核心发病机制是与,Notch3,基因突变相关的血管平滑肌细胞退行性病变。,平滑肌细胞的损害导致其分泌的内皮细胞生长因子减少而引起血管内皮细胞破坏，引起脑血管自我调节功能障碍和血脑屏障的破坏，最终导致低灌注腔隙性脑梗死白质缺血性脱髓鞘的发生,2020-11-25,26,诊断方法Notch3基因：2020-11-2526,诊断方法,Notch3,基因,:,Notch3,基因位于,19P13.1-13.2,，由,33,个外显子组成，编码,2321,个氨基酸，只在血管平滑肌细胞表达跨膜受体，该受体兼有信号转导功能。,2020-11-25,27,诊断方法Notch3基因:2020-11-2527,诊断方法,Notch3,基因,Notch3,基因突变影响,血管平滑肌细胞,血管内皮细胞和周细胞,免疫细胞,肌纤维,2020-11-25,28,诊断方法Notch3基因2020-11-2528,诊断方法,Notch3,基因：,基因突变致病,3,种假说,信号转导通路异常,;,细胞外受体蛋白异常堆积,;,受体蛋白细胞内转运和成熟障碍；,较为确切的发病机理有待进一步研究,2020-11-25,29,诊断方法Notch3基因：2020-11-2529,诊断方法,Notch3,基因：,目前已发现超过,160,种基因突变，包括错义点突变、框内缺失突变和剪切突变，其中,95%,为错义点突