化疗与靶向如何实现共赢

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,靶向与化疗如何实现“共赢”,郑州大学附属肿瘤医院,河南省肿瘤医院,河南省肺癌诊疗中心,王启鸣,两个问题,化疗的根底地位是否已经动摇？,靶向治疗的时代是否已经降临？,NSCLC ：从病理分型到分子分型的演化,NSCLC,不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗,2023,Histology-based subtyping,adenocarcinoma,Molecular-based subtyping,2023年,关键是分子基因的检测,JAMA May 21, 2023 Volume 311, Number 19,3.5,年,2.4,年,2.1,年,驱动基因的检测,和靶向治疗,晚期,NSCLC,初治分流图,晚期,NSCLC,鳞癌,腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型,NSCLC,需进行,EGFR,突变,和,ALK,检测,在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中需进行,EGFR,突变,和,ALK,检测,EGFR,突变,阳性,根据组织学类型进行分子标志物检测,ALK,阳性,EGFR,突变,ALK,阴性或未知,指南推举：对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应依据PS评分选择适宜的治疗策略,如：化疗，化疗联合抗血管生成药物，最正确支持治疗，靶向治疗等等,指南推举：EGFR敏感突变的NSCLC,一线治疗首选EGFR-TKI,一线化疗前，检测出,EGFR,敏感突变的,NSCLC,应首选,EGFR-TKI,八项随机争论奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2023, Lee et al WCLC 2023, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2023, Maemondo NEJM 2023,Zhou et al ESMO 2023, Rossell et al Lancet Oncology 2023, Yang JC et al ASCO 2023,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2% vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6% vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1% vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7% vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83% vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58% vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61% vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67% vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,对于EGFR突变阳性患者，八大争论显示，TKI显著提高了短期疗效即PFS；那么，能否也会影响患者OS呢？,对于,EGFR,基因突变阳性患者,.,两项大型III期临床争论(Lux-Lung3/6)数据的汇总分析提示：EGFR (+)一线TKI 治疗较化疗显著延长OS,Yang JCH, et al, 2023 ASCO Abstract 8004.,合并,OS,常见突变,合并,OS,：突变分类,Afatinib带来的新思考,EGFR突变患者仍需细分,- 19Del和21mutation是不同的疾病？,EGFR突变患者如何全程治理,- 如何更好的治疗21突变患者？,- 一线如何选择TKI？,- Afatinib的耐药模式等同于Gefitinib和Erlotinib？,对于EGFR突变阳性患者，靶向已经成为今日一线治疗难以撼动的选择，然而OS的延长仍需借助化疗，在靶向根底上如何利用传统化疗这一武器来提高患者的总生存呢？,.,化疗在,EGFR,突变阳性患者治疗中的应用,13,EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择？,EGFR+患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？,一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？,EGFR TKI,耐药后治疗选择,EGFR TKI,耐药,连续TKI治疗,加或换化疗,局部治疗,获益程度？,适宜患者？,TKI +,化疗？,或 化疗？,哪些患者需要？,新药的研发,二次活检,新药临床争论,ASPIRATION争论,第三代,EGFR TKI,IMPRESS争论,回忆性争论,EGFR TKI,耐药后治疗策略,EGFR TKI,获得性耐药,连续TKI治疗？,加或换化疗？,局部治疗？,连续TKI,PFS获益3.1月，针对无病症缓慢进展,单用化疗,Tony Mork,教授：尽可能长时间的,TKI,治疗，然后，换用化疗。,寡转移,/,复发灶,/,尤其是,CNS,转移,新药临床争论,AZD 9291,ORR 61%,，,PFS9.6,月,化疗与靶向的序贯作用,协同作用：EGFR-TKIs可增加化疗的促凋亡作用,Davis AM, et al. Clinical Lung Cancer 2023, 7(6): 385-388.,化疗,EGFR-TKI,凋亡,细胞,周期,化疗诱导,M,期阻滞与凋亡，并为,EGFR-TKI,增强,M,G,2,S,G,1,耐药后持续,TKI,之外的其他选择,Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2023;17:5530-5537.,EGFR,突变,肿瘤,TKI,进展,“获得性耐药”,化疗，,无,TKI,无,TKI,重新生长,化疗,+TKI,再次,TKI,“,重新缓解”,Re-challenge,吉非替尼的再治疗,入组标准：,在2023年10月前诊断并在2023年7月后承受吉非替尼治疗的日本患者,体力状况(PS) 0-2分，没有承受过根治性外科手术或放射治疗,吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上),主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,Namba Y, et al. Lung Cancer.2023 Nov;82(2):299-304.,100,80,60,40,20,0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,时间,(,天,),吉非替尼再治疗,(n=65),：中位,1272,天,未接受吉非替尼再治疗,(n=270),：中位,774,天,P,0.001,OS (%),EGFR M+,一线,吉非替尼,二线化疗,三线,吉非尼替,治疗有效,6,个月,1,st,PD,2,nd,PD,治疗有效,4,个周期,疗效,安全性,生活质量,动态监测,EGFR,入组,CTONG1304争论：该工程由南京军区总院牵头的多中心争论,Re-Challenge治疗模式：期盼争论结果,化疗在,EGFR,突变阳性患者治疗中的应用,21,EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？,EGFR+患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？,一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？,一线治疗的理念被不断丰富,FAST-ACT2: EGFR-TKI,与化疗交替治疗,安慰剂,厄洛替尼,150mg/d,既往未经治疗,的,IIIB/IV,期,NSCLC,(n=451),R,1,1,PD,吉西他滨,+,顺铂,/,卡铂,6,个周期,+,安慰剂,吉西他滨,+,顺铂,/,卡铂,6,个周期,+,厄洛替尼,PD,分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案,研究后,主要终点：PFS (独立审查委员会评估),次要终点：亚组分析、全部患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,38,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),PFS,6.0,7.6,GC-E (n=226),GC-P (n=225),HR=0.57,95%CI=0.47-0.69,P0.0001,全组人群,HR=0.25 (0.16-0.39),P0.0001,RR: 83.7% vs 14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84),P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间,(,月,),PFS,GC-E (n=49),GC-P (n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间,(,月,),GC-E (n=49),GC-P (n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,Mok T, et al. 2023 ESMO Abstract 1226O.,阳性结果仅来自,EGFR,突变亚组,毒性？,国情？,后续治疗选择？,EGFR,突变人群,一线治疗的理念被不断丰富,EGFR-TKI,与化疗同期,VS.,序贯,(NEJ005),同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势 (仍待进一步评估),同期方案已经选择作为吉非替尼单药的比照用于NEJ009争论,Oizumi S, et al. 2023 ASCO Abstract 8016.,NEJ009：争论设计,预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续,EGFR,敏感突变包括：,18,外显子,G719X,、,C,、,S,突变，,19,外显子缺失突变，,21,外显子,L858R,或,L861Q,突变。排除,T790M,突变,入组,患者,(N=340),IIIB/IV,期,NSCLC,EGFR,敏感突变,阳性,可测量病灶,PS 0-1,一线,治疗,R,吉非替尼：,250mg/d,吉非替,尼,(250mg/d,卡铂,(AUC 5.0),培美,曲,塞,(500mg/m,2,),q3w*(4-6),培美,曲塞维持,1:1,适应性设计,主要终点：,OS (,优效性,),至少需要,168,例,OS,数据才能以,80%,的概率确认,GCP,优于,G (HR,0.7),两侧,P,值小于,0.025,作为阳性结果,次要终点：,PFS,RR,毒性,QOL,Inoue A, et al. 2023 ASCO Abstract TPS8131.,化疗在,EGFR,突变阳性患者治疗中的应用,25,EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？,EGFR+患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？,一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？,指南推举：一线化疗期间检测出EGFR突变阳性的治疗策略,一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI ；或在现有化疗的根底上加EGFR-TKI。,n,Events,n (%),Median,(months),95% CI,单用化疗组,21,17 (81),11.70,7.2922.87,单用,TKI,组,33,22 (67),20.67,16.6228.32,化疗联合,TKI,组,94,50 (53),30.39,25.99NR,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5),EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1),EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time (months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001,Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057,Log-rank p value 0.0001,靶向治疗与化疗的在整个治疗过程中均应用,给,EGFR(+),患者带来更长的,OS,OPTIMAL争论OS分析,EGFR,突变患者的治疗模式,一线首选,TKI,临床现状,无症状：继续,TKI,有症状：化疗,有症状：化疗,再次,TKI,或,临床研究,寡转移：姑息放疗,化疗,临床研究,第三代,TKI,化疗,关键,1,：基因检测,“不要猜测，基因检测”,关键,2,：多种治疗药物及治疗手段的序贯应用,二线治疗,三线治疗,两个问题,化疗的根底地位是否已经动摇？,是的，化疗的根底地位已经动摇,靶向治疗的时代是否已经降临？,靶向治疗的时代已经降临，但是,感谢！,