宁建平.利尿剂临床应用及进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,利尿剂临床应用进展,利尿剂,泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。,利尿剂临床药理,机体对利尿剂的若干反应,利尿剂临床应用,利尿剂应用原则及注意事项,目录,利尿剂临床药理,常用利尿剂,类型,作用部位,/,机制,强度,起效时间,持续时间,代谢途径,襻利尿剂,呋塞米,托拉塞米,髄袢升支粗段：,抑制,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运,+,+,口服：,30-60min,静注：,5-10min,静注：,2-5min,4-6h,5-8h,88%,肾排,12%,肝排,80%,肝排,20%,肾排,噻嗪类,氢氯噻嗪,吲达帕胺,远曲小管：,抑制,Na,+,-Cl,-,同向转运,+,1h,1-2h,8-12h,24h,50-70%,肾排,60-80%,肾排,23%,肝排,保钾利尿药,螺内酯,氨本蝶啶,阿米洛利,集合管：,醛固酮拮抗剂,抑制,Na,+,重吸收,抑制,Na,+,重吸收,+,24h,2-4h,口服：,2h,24-96h,12-16h,6-10h,80%,肝排,10%,肾排,50%,肾排,40%,粪排,机体对利尿剂的,若干反应,RAAS,系统激活,PG,合成和释放,AVP,释放,，,ANP,浓度,交感神经兴奋性,，儿茶酚胺,一、神经及体液改变,正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起,6,小时利钠利尿，随后,18,小时又回到服药前水平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米,24,小时内血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。,二、利尿剂刹车现象,Diuretic braking,利尿后，滤过液到达髓袢的,NaCl,减少,利尿剂抑制髄袢重吸收,NaCl,的作用降低,同时 远端肾小管重吸收,NaCl,代偿性增加,利尿剂刹车,机制,使用充分剂量利尿剂（呋塞米,80mg/d,）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。,三、利尿剂抵抗,D,iuretic resistance,特点：,常见于心肾综合征、肾病综合征,常发生于长期单一种类用药过程中,多有原因可寻,1.,原发病治疗不充分,肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂,药代动力学,2.,循环血容量不足,1,）肾血流量,，,GFR,尿液形成,2）近曲小管重吸收钠,髓袢及远曲小管液中钠,，利尿作用,利尿剂抵抗机制,3.,利尿剂引起神经体液因子改变,交感神经活性、,RAS,近曲小管重吸收,Na,+,髓袢及远曲小管液中钠,，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗,药物依赖,长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而,“,被迫,”,持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点,。,四、利尿剂依赖,Diuretic dependence,利尿剂依赖,反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。,黄某，女，,50,岁,21,年前因全身浮肿、蛋白尿服用中药和,“,双克,”,（,75-100mg/d,）症状缓解。而后,“,双克,”,渐增至,1000mg/d,。,8,年前双克失效，改速尿,40-60mg/d,，并逐渐加量至,320mg/d,。,入院检查：,BP 120/82mmHg,颜面及双下肢轻度浮肿，余体查正常。血钾：,2.5-3.5 mmol/L,；血尿酸,566.5,mol/L,；血浆渗透压,228mOsm/L,；尿渗透压,370-444mOsm/L,。,尿常规、,24h,尿钠、钾、氯、,肝肾功能、血糖、血脂正常。,利尿剂依赖 （,例,1,）,占某，女，,46,岁，,1,年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量,300-400ml/d,，自服速尿,40mg/d,浮肿消失，后速尿逐渐增至30,0mg/d,方有效。,入院检查：,BP126/80mmHg,余体查正常。尿比重,1.020,，,pH5,。尿细菌培养、肝肾功能、电解质、血糖、血脂正常。,利尿剂依赖（,例,2,）,国内外鲜见报道，据我们的临床经验，建议：,1,）明确是否为利尿剂依赖,2,）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用,3,）配合心理治疗,处理利尿剂依赖对策,利尿剂临床应用,一线降压药（,6,大类）之一,DHCT,小剂量,(12.5mg/d),可长期使用,吲达帕胺,同时有扩血管作用（钙拮抗）,螺内酯,拮抗醛固酮，另有抑制,RAS,等作用，,有利靶器官（心、肾）保护,一、利尿剂在高血压中应用,利尿剂是双刃剑,利钠利水 容量负荷，心脏前后负荷,易导致水电解质紊乱等不良反应,既积极，又稳妥,急则要积极，迅速控制病情,缓则求稳妥，注意不良反应,二、利尿剂在心衰中应用,脑钠肽（一）,（,Brain natriuretic peptide,，,BNP,）,心衰时，心室肌张力,，,循环,BNP,，其,程度与心衰程度正相关,心衰诊断：,BNP,100pg/ml,，,NT-proBNP,400pg/ml,不支持心衰诊断,BNP,400pg/ml,，,NT-proBNP,2000pg/ml,支持心衰诊断,BNP100-400pg/ml,，,NT-pro400-2000pg/ml,其他原因所致？,（,ACS,、肺栓塞、,CRF,）,尚无明确共识,呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分缺血性,ARF,患者由,少尿状态转为非少尿状态,，降低对透析要求。,1,近年认为：襻利尿剂对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。,2,三、利尿剂在,ARF,中应用,Venkataraman R,et al,Chest 2007;131:300-308,ShankarSS,et al.,AmJ Physiol 2003;284:F11-21,有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（,20-40mg,），最大剂量可达,600-1000mg/d,。若用药,24,小时后仍无效，则应停药。,持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低耳毒性。,V.KARAJAALA,et al.,Minerva Anestesiol 2009;75:251-257,减轻水、钠负荷,防治使用,RAS,阻断剂时的高钾血症,对有残余肾功能的CKD,5,期患者，可减轻透析脱水负担。,四、利尿剂在,CRF,中应用,判断机体容量状态，个体化处理,容量状态：低血容量,（33）,正常血容量（42）,高血容量,（25）,五、利尿剂在肾综中应用,多有严格限盐、限水、强利尿史,体位性低血压、脉快、脉细等征象,血浆白蛋白,20g/L,尿钠排泄分数（,FENa,）,0.2,尿渗透压,Urer:SCr,低血容量特点,个体化治疗策略,判定患者血容量状况,血容量不足,胶体液扩容利尿剂,血容量正常,/,增加,利尿剂,应用 白蛋白,+,呋噻米 静滴，可提高利尿效果,白蛋白输入后,24-48h,内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致,“,蛋白超负荷肾病,”,（,Protein overload nephropathy,）,1,，加重肾损伤,严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿,关于输注白蛋白争议,Weening JJ,et al.Am J Pathol,1987,129,:,64,-,73,利尿剂应用原则及,注意事项,1.,限盐是基础,减少,利钠后的钠潴留及钠平衡(利钠刹车现象),减轻,利尿剂抵抗,轻、中度水肿 2-3,g/d,重度难治性水肿 更低或无盐饮食,2.,个体化用药，力避过快过猛,从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓,3,.增加剂量可提高利尿强度,袢利尿剂具量,效反应特性，疗效与剂量成正比，呈,“,S,”,形,，,如呋塞米,40-400mg,4,.改进用药方法,：,1,）延长药物作用时间 持续静滴优于单次静注,2,）不同作用部位,/,机制药物联合使用,3,）间歇用药 改善肾小管间质电解质分布,促进肾脏恢复对利尿剂的反应,5,.关注不良反应,:,血容量异常、电解质紊乱,6,.重度难治性水肿：,血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能,改善对利尿剂的反应,主要作用于远曲小管，属中效利尿剂,一般水肿,常规剂量 25,-,50mg,1-2次/,d,最大剂量 100,-,200mg/d,高血压,小剂量：12.5,-,25mg/d,除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：,1,）减少血管壁,Na,+,，扩张血管,2,）增加胃肠道对,Na,+,的排泄,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide,特殊应用,-,肾性尿崩症,机制：,“,盐利尿,”,导致轻度失盐，细胞外液减 少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。,尿量可减少,50%,。,高鑫，见实用内科学（第,13,版）。2009，,6,；,1184,氢氯噻嗪,主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂,兼有一定扩血管效应,注射液为碱性液,pH,8.0,，宜用盐水稀释，而不宜用糖水,静注,单次剂量不宜,40-80 mg,，时间应,2,分钟，以避免耳毒性,呋塞米,Furosemide,剂量与用法,呋塞米,水肿,起始剂量,20mg,通常剂量,120mg/d,最大剂量,400-600mg/d,高血压危象,急性左心衰,起始剂量,40mg,酌情追加,AFR,起始剂量,200mg,静滴,静滴,4mg/min,最大剂量,1g/d,药效学：,1,、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制,Na,+,-K,+,-2Cl,同向转运,2,、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）,3,、兼有扩血管效应,抑制,PG,酶,PGE,2,、,PGI,2,竞争性拮抗,TXA,2,、,TXB,2,的缩血,管作用扩张血管：,肾血管扩张肾血流阻力肾皮质血流预防,ARF,肺血管扩张心脏后负荷,Cap,通透性减轻肺水肿,托拉塞米,Torasemide,药理特点：,1.,药效较呋噻米强,2-4,倍,2.,作用持续时间较呋噻米长,3,倍，通常用药,1,次,/,日,3.,其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象,4.,兼有抗醛固酮作用，排,K+,作用明显弱于其他袢利尿剂,5.,对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小,托拉塞米,2.,袢利尿剂药代动力学参数比较,项目,托拉塞米（泽通）,呋塞米（速尿）,布美他尼（丁脲胺）,临床应用时间,国外,15,年，国内,4,年,45,年,35,年,血浆蛋白结合率,97-99%,91-98%,90-95%,清除半衰期,t,1/2,3.3-3.8h,0.5-1.0h,1.0-1.5h,起效时间（,iv,）,2-5min,5-7min,2-5min,达峰时间（,iv,）,15-20min,30-45min,5-10min,作用持续时间,5-8h,1-2h,2-4h,代谢途径,80%,经肝代谢，,20%,经肾排泄,12%,经肝代谢，,88%,经肾排泄,15-23%,经肝代谢，,77-85%,经肾排泄,充血性心衰,t,1/2,6.6h,1.3-3.4h,1.2-2.5h,肝硬化,t,1/2,8.0h,2.8h,2.3h,慢性肾衰,t,1/2,3.3-3.8h,8.0-15h,4.0-5.5h,