抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论,王海学 彭 健,国家食品药品监督管理局药品审评中心,抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论王海学,1,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,国内外新技术指导原则的介绍,非临床评价技术要求的总体考虑,国内抗肿瘤新药评价中的考虑要点,结语,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,2,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,恶性肿瘤疾病的发病率不断上升,城市居民前十位死因：,恶性肿瘤,、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4（来自卫生部2019年报告）,目前我国恶性肿瘤发病率男性为,130.3305.4/10万,人，女性为,39.5248.7/10万人,。,男性前十位（占86）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。,女性前十位肿瘤（占82）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。(来自第十届全国临床肿瘤学大会,2019),抗肿瘤创新药的研发现状和特点恶性肿瘤疾病的发病率不断上升,3,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,新药品种数量多、类别多,研发和上市数量仅次于抗感染药物,类别：分子靶向制剂,（如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、EGFR、血管生成抑制剂等）,细胞毒类（如微管抑制）,免疫调节类,抗肿瘤创新药的研发现状和特点新药品种数量多、类别多,4,抗肿瘤创新药的研发现状和特点,研发和评价的特殊性,临床需求及其特殊性,药物结构、类型和作用特点,与常规药物评价技术要求的不同,抗肿瘤创新药的研发现状和特点研发和评价的特殊性,5,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，2019。,cde.org/zdyz,Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics.ICH S9，,2019年11月,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求细胞毒类抗肿瘤药物非临床,6,ICH S9,国内,适用范围,仅适用于治疗晚期或进展期癌症患者的药物（不论其给药途径如何），包括小分子和生物技术药物。,细胞毒类抗肿瘤药物,涉及试验内容,药理机制,安全性,有效性,安全性,药代动力学,毒性试验内容,安全药理学,一般毒理学,遗传毒性,生殖毒性,致癌性,免疫毒性,药代动力学,安全药理学,急性毒性,长期毒性,局部刺激性,遗传毒性,生殖毒性,致癌性,毒代动力学,ICH S9国内适用范围仅适用于治疗晚期或进展期癌症患者的药,7,ICH S9,国内,支持临床,人体首次用药的起始剂量,临床试验中的剂量递增和最高剂量,支持起始临床试验的毒理学研究的时长和方案,支持继续临床研发和上市的毒理学研究的时长,药物的联合应用,支持在儿童群体中试验的非临床研究,关于临床试验起始剂量,关于临床适应症,其它考虑,结合药物,脂质体产品,药物代谢产物评价,杂质评价,脂质体制剂,ICH S9国内支持临床人体首次用药的起始剂量关于临床试验起,8,临床方案,非临床研究方案（ICH S9）,非临床研究要求（国内）,支持初始临床（I、II）,每3周一次,单剂,应在临床试验前完成啮齿类和非啮齿类动物连续给药至少2个给药循环或4周的重复给药试验。虽然申请人在临床I/II期试验中常常会探索不同的给药方案，但原则上，支持受试物进行I/II期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。,每天一次，持续3天，每3周重复一次,每天一次，持续3天,每天一次，持续57天，隔周重复一次,每天一次，持续57天，隔周进行（2剂周期）,每2周一次,2剂，间隔14天,每周一次，持续3周，间隔1周,每周一次，持续3周,每周两次或三次,每周两次或三次，持续4周,每天一次，连续进行,每天一次，持续28天,支持III期临床和上市,在开始III期研究前应提供按照计划临床方案进行的为期3个月的重复给药试验结果。对于大多数抗肿瘤药物来说，认为为期3个月的非临床研究足以支持产品上市。,在III期临床试验前，申请人应完成给药期限通常为68个给药循环或6个月的重复给药毒性试验，试验的给药频率应尽量与拟定的III期临床试验用药频率相同。,临床方案非临床研究方案（ICH S9）非临床研究要求（国内）,9,国内外技术要求的一致性,根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究,根据临床开发阶段选择非临床试验项目,长毒试验周期密切结合临床开发阶段来考虑,抗肿瘤新药非临床试验更强调Case by case,国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,国内外技术要求的一致性国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求,10,非临床评价技术要求的总体考虑,临床开发方案是评价的基础（进入临床时）,同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求不同,如 AP4,健康受试者Vs患者,每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次,单用vs 联合用药,非临床评价技术要求的总体考虑临床开发方案是评价的基础（进入临,11,非临床评价技术要求的总体考虑,临床前研究与评价需结合临床适应症和药物特点,如 新药概况,药效学,安全性,药代/毒代,对临床试验的支持性,非临床评价技术要求的总体考虑临床前研究与评价需结合临床适应症,12,国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点,临床方案,受试者对象,用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔）,不良反应监测,初步疗效评价指标,药代研究,国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点临床方案,13,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,有效性,体外试验,体内试验,联合用药,耐药株或模型,作用机制,研究和评价指标,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点有效性,14,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,安全性,研究目标,评价要点,潜在毒性反应及其靶器官,量效关系和时效关系,最大耐受剂量,可逆性,是否为药理作用的放大？,药物相关的？,毒理学意义和临床意义？,是否可控？,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点安全性研究目标评价要点潜,15,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,药代、毒代,以暴露量评价有效性和安全性,基本的药代参数，及其对人体的预测,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点药代、毒代,16,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,几个关注问题,重视临床试验方案内容,具体考虑非临床试验方案,给药方式、给药周期,给药剂量（特别是长毒试验的高剂量设计）,研究指标设计,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几个关注问题,17,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,几个关键问题（续）,结果分析与总体评价,试验结果的初步评价,对人体试验的支持性,潜在有效性,风险及其控制,人体药代的预测（如种属相关性）,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点几个关键问题（续）,18,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case 1 SU11248 类似物,SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用于胃癌、肝癌、肺癌等。临床剂量 50 mg/天，暴露量AUC(0-24)1929 nghr/mL,药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2(Flk-1/KDR)、VEGFR3(Flt-4)、VEGFR1(Flt-1)和血小板生长因子受体PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。,体外试验：2-50 nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性,体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明显剂量和时效关系（2080mg/kg,每天1次或2次），具有PD/PK关系。,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case 1 SU1,19,抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论课件,20,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case 1 SU11248 类似物,新药非临床试验研究与评价的技术考虑,临床定位,有效性（方案、剂量）,安全性（方案、剂量、动物）,药代特征（药代概貌）,毒性反应类型、程度、可逆性、安全范围,等效下的毒性差异、,等毒性下的药效差异,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU,21,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,国外研究信息：药代,t1/2(hr),AUC,（ghr/mL）,CL,(mL/hr),V,(mL),大鼠,DOXIL,1 mg/kg,1,:,1.8,2,:23.6,683,0.4,13,盐酸多柔比星,0.9 mg/kg,1,:0.16,2,:29.1,11.1,24.3,1014,家兔,DOXIL,1 mg/kg,1,:,0.5,2,:21.3,368,6.0,176,盐酸多柔比星,1 mg/kg,1,:0.03,2,:4.07,1,2536,13651,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂国外研究信息：药代t1/,22,组织分布,组织,DOXIL,（g/g）,多柔比星（g/g）,变化,c,（%）,骨髓,1.971.63,1.341.23,+47,十二指肠,2.470.93,1.610.12,+53,心,1.670.55,2.210.17,-24,肾,1.710.11,3.610.40,-53,肝,1.270.11,1.670.16,-24,肺,1.590.33,2.710.49,-41,皮肤,0.461.1,0.460.06,0,脾,7.181.41,2.560.33,+180,胃,0.940.19,1.470.18,-36,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,组织分布DOXIL（g/g）多柔比星（g/g）变化c（%,23,安全性,：,心脏毒性：兔体试验结果显示脂质体组的心脏毒性低,其它毒性：大鼠和犬的重复给药试验中，脂质体组的毒性反应减轻。,局部毒性：与普通盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下脂质体组产生的局部刺激或损害较轻。,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,安全性：国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点Case2：盐酸,24,脂质体,阿霉素,PLD（PEG化）,NPLD,DNX,粒径（nM）,NA,100,150,45,层,NA,单层PEG化,单层,单层,组成,NA,大豆磷脂、胆固醇、PEG,蛋黄磷脂、胆固醇,双十八磷脂、胆固醇,RES摄取,NA,避免,避免,特异性摄取,PEG化,NA,是,否,否,半衰期（h）,0.2,4170,23,5.1,清除率,（ml/h）,46409,1629,4880,1260,AUC(ugml/h),3.81,902,46,62,安全性（,与原药相比）,脱发,NA,降低,轻度降低,降低,心脏毒性,NA,降低,降低,降低,骨髓抑制,NA,轻度降低,剂量限制性,剂量限制性,PPE,NA,剂量限制性,罕见,罕见,不同多柔比星脂质体制剂的非临床安全性,脂质体阿霉素PLD（PEG化）NPLDDNX粒径（nM）NA,25,国内脂质体制剂非临床评价的考虑,立题依据应充分,不能简单按5类或6类产品考虑，应该按照制剂学变化考虑研发的技术要求：,药代药效、毒理,试验应针对药物制剂特点考虑具体研究内容，如紫杉醇脂质体,研究结果应支持后续临床实验计划,国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点,Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂,国内脂质体制剂非临床评价的考虑 立题依据应充分国内抗肿瘤新,26,结 语,新药非临床试验研究与评价,试验开始时应以临床开发为目标,试验设计应具体考虑药物特点和临床开发阶段性,试验研究结果应支持临床试验内容和上市要求,从临床中来，到临床中去,结 语新药非临床试验研究与评价,27,参考文献,1.王海学等。细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性评价的一般考虑。中国新药杂志,2009,18(6):,2.王海学等。抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点。中国临床药理学杂志。2009，25（2）：