中医药治疗肝癌的分子机制研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中医药治疗肝癌的分子机制研究进展,南京八一医院全军肿瘤中心内科,华海清,第6大最常见癌症(每年新发63万例,死亡排在第3位的癌症每年死亡60万例,发病率与死亡率之比达1：0.98 的癌症,发病率排第2的癌症，发病率与死亡率均居世界之首，每,年新发35万，死亡32 万，约占全世界肝癌死亡数的,45%53%。,死亡率排在第2位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于,胃癌。,肝癌的发病及死亡率,全球,中国,汤钊猷院士将其概括有5个“最：,最难发现,最难诊断,最难治疗,开展最快,预后最差,“癌中之王,肝癌的特点,*,手术治疗,*,化,疗栓塞术,*,瘤内注射,*,微波固化,*,射频消融,*,激光热疗,*,高强度聚焦超声,*,氩氦刀冷冻,*,伽马刀以及三维适形放疗,肝癌的治疗：局部治疗,适合早中期患者,客观缓解率低于20%,无生存获益证据,一些新的化疗方案在探索中,局部有效，不够理想,已证明有生存获益,费用昂贵,毒副作用不容无视,经验证明有效，缺乏循证医学证据,符合中国人心理,费用少,毒副作用小,肝癌的治疗：全身治疗,全身化疗,生物治疗,靶向治疗,中医药治疗,适合于晚期患者或,不能局部治疗患者,中医药治疗肝癌作用,有利于肝癌术后体质恢复,防止或降低术后复发转移,与放、化疗联合，减毒增效,改善患者病症，提高生存质量,延长生存时间,单个或多个癌基因或抑癌基因突变，细胞信号通路异常，细胞无限生长，是多因素、多步骤、多方位综合作用的结果,肝癌分子学发病机制,肝癌发病涉及多种机制,细胞跨膜信号转导的一般模式,第一信使生长因子、细胞因子、激素、神经递质、抗原,受体,换能器G蛋白,放大器腺苷酸环化酶、磷脂酶等,第二信使cAMP/cGMP，IP3，DAG，Ca2+),蛋白激酶/磷酸酶PKA、PAC、PAG),蛋白质磷酸化/去磷酸化,核内第三信使转录因子，即刻早期基因,基因复制、转录,*,Raf/MEK/ERK,*,血管生成通路异常,*,PI3K/AKT/mTOR,*,Wnt/,-catenin,细胞信号通路异常,细胞无限增殖,凋亡受抑,中医药的作用,抑制肝癌细胞增殖,诱导肝癌细胞凋亡,诱导肝癌细胞分化,抑制端粒酶活性,抗肿瘤侵袭与黏附,抗肿瘤血管生成,调节机体免疫功能,肿瘤生长控制,生活质量改善,生存延长,抑制肝癌细胞增殖,细胞增殖最重要的通路,生长因子,受体,小G蛋白,启动MAPK链,MAPK,转录因子,生物效应,EGFR,EGF,Ras,c-Raf,MEK,MAPK,TCF,细胞生长,砒霜三氧化二砷 斑蝥斑蝥素 蟾蜍华蟾素,青蒿青蒿素 柴胡柴胡提取物 大黄大黄素,莪术莪术 油 通关藤消癌平,抑制肝癌细胞增殖,药物,作用机制,砷离子与酶蛋白中的巯基和羟基结合,三氧化二砷,酶活性受抑,干扰DNA的合成与修复,斑蝥素,抑制癌细胞RNA和DNA合成,抑制癌细胞的生长和分裂,抑制癌细胞分裂、增殖,细胞凋亡又称细胞程序性死亡,是在细胞相关基因的严,格控制下由细胞内外环境变化或死亡信号触发,导致体,细胞产生的一系列形态和生物化学方面改变而引起的细,胞死亡,是细胞衰老和死亡过程的主要形式。,动态平衡,诱导细胞凋亡,细胞凋亡,细胞增值,细胞凋亡,增殖与凋亡关系,Mitochondrial Pathway,Death Receptor Pathway,FasL,Caspase 3,D,D,D,D,Fas/Apo1,/CD95,FADD,Procaspase 8,Caspase 8,BID,oxidants,ceramide,others,Bcl-2,D,Cytochromec,dATP,Procaspase 9,Apaf-1,dATP,Apaf-1,Caspase 9,Procaspase 3,apoptosome,DNA damage,Cellular targets,死亡受体途径与线粒体途径的整合,砒霜 马钱子马钱子碱，番木鳖碱 蜂毒蜂毒素,绞股蓝绞股蓝总甙 兰屿肉桂提取物isoobtusilactone A ,土茯苓 半枝莲提取物脱镁叶绿甲酯酸 黄连解毒汤,诱导细胞凋亡,药物,作用机制,三氧化二砷,Bax、Fax Bcl-2,马钱子碱,细胞内Ca离子内流,线粒体膜去极化,Cox-2酶 、caspase-3,绞股蓝总甙,细胞内钙离子浓度,ROS产生、MPT改变、ERK失活、Bax 、Bcl-2,凋亡,将分化不良的细胞转化为正常细胞,守宫硫酸多糖 人参人参总皂甙 肉桂桂皮酸,葛根提取物 鲎鲎素 苦参苦参碱,北沙参 麦门冬,诱导肝癌细胞分化,诱导细胞分化,药物,作用机理,守宫硫酸多糖,不影响肝癌细胞的存活，不诱导肝癌细胞凋亡,可诱导肝癌细胞分化成熟,人参总皂甙,诱导HepG2细胞向正常细胞方面分化,抑制端粒酶活性,端粒,端粒是真核细胞线形染色体末端,的一段保护性DNA序列，在维持,染色体的结构和功能，调控细胞,寿命，生长和分化有重要作用,端粒酶,端粒酶能以自身的RNA为模板合,成端粒，补偿细胞分裂时的染,色体末端缩短，维持端粒长度,活血软坚方：丹参、鳖甲、川芎,益气养阴方：黄芪、枸杞、女贞子,健脾理气方：白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等10味,冬凌草甲素 苦参碱 皂荚提取液 三氧化二砷 蝎毒,：端粒酶活性阴性,：86.1%阳性,：可完全抑制肝癌细胞株和肝癌小鼠瘤,体组织活性，而5-FU那么无作用。,抑制端粒酶活性,药物,作用机制,正常肝组织,肝癌组织,三氧化二砷,抗肿瘤侵袭与黏附,细胞-细胞黏附,细胞黏附分子,细胞外黏附蛋白,细胞骨架蛋白,质 膜,细胞-基质黏附,胶原纤维,粘多糖,细胞表面蛋白聚糖核蛋白,基质蛋白聚糖核蛋白,多黏附蛋白,抗肿瘤侵袭与黏附,有功能性蛋白酶受体的细胞,蛋白酶受体被阻断的细胞,uPA受体,活化的蛋白酶（uPA）,失活的蛋白酶（成熟uPA）,肿瘤生长和转移,肿瘤生长但不转移,多种酶降解基质,基质金属蛋白酶,纤溶酶原激活剂,弹性蛋白酶,抗肿瘤侵袭与黏附,益气健脾冲剂,抑制瘤细胞MMP-1的表达,当归、丹参、川芎嗪等,抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1RNA的表达,人参皂苷Rg3,抑制肝癌细胞与FN黏附，CD44表达,增强nm23基因的表达,药物,作用机制,当归 丹参 川芎(川芎嗪)人参人参皂苷Rg3,蜂毒蜂毒肽益气健脾冲剂,抗肿瘤血管形成,转化,血管生成,迁移和浸润,毛细管静脉的淋巴细胞,栓塞和循环,运输,在毛细血管床停留,附 着,外渗进入器官的薄壁组织,对微环境的反响,肿瘤细胞增殖和血管生成,转移灶的转移,多种细胞聚集淋巴细胞，血小板等,转移,血管内皮细胞生长因子VEGF),血小板源性生长因子PDGF,转化生长因子TGF和,碱性成纤维细胞生长因子FGF,上皮细胞生长因子EGF,肝细胞生长因子HGF,胎盘生长因子,促血管生成素,白介素IL-4、IL-8),抗肿瘤血管形成,与肝癌血管生成的相关因子,抗肿瘤血管形成,三氧化二砷,人参皂甙Rg3,干水翁花中提取的ON-得力生注射液 复方中药清香散,得力生注射液,上调细胞中内皮它丁的表达,人参皂甙Rg3,降低癌组织微血管密度和VEGF表达,三氧化二砷,降低肝移植瘤VEGF的表达,药物,作用机制,损伤形成血管的原始间充质细胞,破坏内皮细胞的结构和功能,抑制血管形成,肿瘤细胞数:,肿瘤重量:,临床特征：,治疗方式：,调节机体免疫功能,10,6,10,9,10,12,1mg,1kg,1g1cm),免疫治疗,临床发现,死亡,手术化疗等,机体自身杀灭癌细胞能力,10,5,以下,调节机体免疫功能,机体抗癌能力,抗癌细胞,细胞因子,T细胞,抗癌基因,NK细胞,LAK细胞,IFN,LI,TNF,Rb基因,P53基因,中医正气,茯苓多糖 灵芝多糖 黄芪多糖,虫草多糖 淫羊藿苷 白花蛇舌草,调节机体免疫功能,药物,作用机制,多糖类,增强巨噬细胞的吞噬能力,提高NK细胞和T淋巴细胞的活性,提高IL-2、TNF、IFN水平,淫羊藿苷,阻断癌细胞Fas/FasL途径免疫逃逸,提高对免疫效应细胞杀伤敏感性,研究方法相对滞后,机制研究不够深入,单体研究为主，复方研究较少,在中医理论指导下研究,确认药物有效后进行研究,采用最先进的手段研究,细致、深入的进行机制研究,重视复方的研究,问题与展望,存在问题,努力方向,谢谢！,