从B细胞功能看2型糖尿病治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从,B,细胞功能看,2,型糖尿病的治疗,血糖的来源与去路,氧化分解,来源,去路,糖原合成,磷酸戊糖通路等,8.89mmol/L,血,糖,CO,2,+H,2,O,肝、肌糖原,其他糖,尿糖,(,脂类，氨基酸代谢,),脂类，氨基酸,等,消化吸收,分解,糖异生,食物中糖,肝糖原,非,糖,物质,血糖的来源,血糖消化吸收,食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖,最主要的来源,糖原分解,短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用,糖异生作用,在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖,血糖的去路,氧化分解,葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生,ATP,，为细胞代谢供给能量，此为血糖的,主要去路,合成糖原,进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存,转化成非糖物质,转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；,转化为氨基酸以合成蛋白质,转化为其他,转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等,尿糖,血糖浓度高于肾阈,(8.9-9.9mmol/L,，,160-180mg/dl),时可随尿排除一部分,血糖的调节,神经调节,激素调节,血糖平衡的激素调节,升血糖激素,降血糖激素,胰岛素,肾上腺素,胰高血糖素,糖皮质激素,生长素,升血糖激素,激素,对糖代谢影响,促进释放,主要因素,肾上腺素,1.,促进肝糖原分解为血糖,2.,促进肌糖原酵解,3.,促进糖异生,交感神经兴奋，低血糖,胰高血糖素,1.,促进肝糖原分解成血糖,2.,促进糖异生,低血糖，低氨基酸，促胰酶,(,胆囊素收缩素,),糖皮质激素,1.,促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸,2.,促进肝脏中糖异生,应激,生长素,早期：有胰岛素样作用,(,时间很短,),晚期：有抗胰岛素样作用,(,主要作用,),低血糖，运动，应激,降血糖激素,激素,对糖代谢影响,促进释放,主要因素,胰岛素,1.,促进肌肉、脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖易于进入细胞内,(,肝、脑例外,),2.,促进葡萄糖激酶活性，使血糖易于进入肝细胞内合成肝糖原,3.,促进糖氧化,4.,促进糖变成脂肪,5.,抑制糖异生，肝糖原分解,高血糖，高氨基酸，迷走神经兴奋，胰泌素，胰高血糖素,血糖平衡的神经调节,血糖浓度升高,血糖浓度降低,下丘脑,另一区域,下丘脑,某区域,胰岛,B,细胞,胰岛素,分泌增加,胰高血糖素,分泌增加,胰岛,A,细胞,肾上腺素,肾上腺髓质,(-),(-),2,型糖尿病的发生,遗传易感性,正常糖耐量,胰岛素抵抗,胰岛素脉冲样,分泌受损,环境,糖耐量受损,胰岛素第一相,分泌缺失,糖尿病,细胞衰竭,2,型糖尿病与,细胞衰竭,2,型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病,胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病,急性胰岛素反应,(AIR),的改变与,M,值变化的相关性,Weyer C et al.J Clin Invest 1999;104:787794,M-low(mg/kg EMBS/minute),AIR(U/ml),NGT,NGT,NGT,NGT,IGT,DM,500,400,300,200,100,0,012345,正常,细胞分泌,胰岛素的过程,磺脲类药物促进胰岛素释放机制,新生儿糖尿病,:K,ATP,通道无法关闭,新生儿糖尿病,:,磺脲类药物可关闭突变,K,ATP,通道,治疗,KCNJ11,基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效,(Pearson et al New England Journal of Medicine,2006),对于,KCNJ11,基因突变的糖尿病患者，,磺脲类药物取代胰岛素治疗后，,HbA,1C,降低,90,患者有效,12,周时,HbA,1C,由,8.1,降至,6.4,随访,1,年,8.1%,6.4%,HbA,1C,(%),胰岛素治疗,磺脲类药物治疗,n,49,2,型糖尿病,细胞分泌功能异常,胰岛素脉冲式分泌的异常,快速脉冲幅度减低,慢速脉冲规律性减退,葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变,病程早期以早相、,1,相分泌缺失为特征,胰岛素原不能有效转换为胰岛素,John Wiley&Sons,Inc.International Textbook of Diabetes Mellitus.2004 Edition3,volume1,脉冲式胰岛素分泌减退反映,细胞功能下降,Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20,小剂量葡萄糖间断输注发现：,2,型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱,血糖,胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时间（分钟）,4,6,8,10,血糖,正常人,100,80,60,40,20,0,血浆胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时间（分钟）,4,6,12,糖尿病患者,160,80,40,0,血浆胰岛素,10,8,120,血糖,血糖,胰岛素,1,相分泌缺失是,T2DM,的重要特征,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,IVGTT:2,型糖尿病患者,1,相缺失,正常人,20g,葡萄糖,120,100,80,60,40,20,0,-30,0,30,60,90,120,时间（分钟）,血浆胰岛素（,U/ml),120,100,80,60,血浆胰岛素（,U/ml),40,20,0,-30,0,30,60,90,120,时间（分钟）,2,型糖尿病患者,20g,葡萄糖,OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,Pratley RE,，,et al.Diabetologia 2001;44:929-945,0,50,100,150,200,250,300,0,30,60,90,120,150,180,DM,NGT,0,50,100,150,200,250,300,350,0,30,60,90,120,150,180,时间,(,分,),血糖,(mg/dl),时间,(,分,),胰岛素,(U/ml),2,型糖尿病患者胰岛素原增多,胰岛素原,/,总胰岛素,正常人,(n=17),2%,2,型糖尿病患者,(n=16),5-8%,细胞功能衰退的标志,心血管疾病的独立危险因子,Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32,空腹胰岛素原,/,胰岛素,13,例,2,型糖尿病患者，年龄,56,9,磺脲类药物治疗前后行,75g OGTT,磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（,11.5mmol/L,到,6.0 mmol/L),治疗前后胰岛素水平显著改变,634,到,1064pmol/L,；胰岛素原没有明显改变,146,到,159pmol/L,Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放,对,细胞和心血管系统具有一定的保护作用,Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12,Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32,磺脲类药物与,细胞保护,R.R.Hoiman/Metabolism Clinical and Experimental 55(Suppl 1)(2006)S2-S5,0,1,2,3,4,5,6,6,5,4,3,2,1,0,衰减,4%/,年,随机分组后时间（年）,正常体重,超重,常规治疗,磺脲类药物,二甲双胍,100,80,60,40,20,0,-,细胞功能（,%,）,使用,HOMA,平均值评估超重,/,非超重,2,型糖尿病患者确诊后的,6,年里,-,细胞功能（,%,）。这些患者维持原治疗,/,分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍,仅针对超重患者,）。,磺脲类药物治疗的长期血糖控制及并发症的发生,-,UKPDS,后续,10,年随访观察,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,对患者的后续监测,常规治疗,（,n,880,）,磺脲,/,胰岛素,（,n,2,，,118,）,二甲双胍,（,n,279,）,1997,2002,临床指标,临床指标,临床指标,2007,常规治疗,（,n,379,）,磺脲,/,胰岛素,（,n,1,，,010,）,二甲双胍,（,n,136,）,死亡率,44%(1,，,852),失访率,3.5%(146),平均年龄,:62,8,岁,问卷调查,问卷调查,问卷调查,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,对,HbA,1C,的后续监测,磺脲,/,胰岛素,vs,常规治疗,UKPDS,结果发表,7,0,p=0.008,P=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.99,2001,P=0.71,1997,1999,1998,HbA,1C,(%),2000,2002,8,9,10,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,糖尿病相关终点,干预试验,（中位随访,10.0,年）,随机分组后时间（年）,干预试验,+,后续监测,（中位随访,16.8,年）,常规治疗,磺脲,/,胰岛素,10,15,5,20,25,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,事件发生率,9,P=0.029,随机分组后时间（年）,常规治疗,磺脲,/,胰岛素,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,10,15,5,0,P=0.040,事件发生率,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,血管并发症,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,大血管并发症,微血管并发症,P=0.01,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲,/,胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,(,心肌梗死,),P=0.01,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲,/,胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,结论：,2,型糖尿病患者应尽早强化干预,尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少在后续的,10,年随访中却持续存在，而且逐渐显示出,心梗,和,全因死亡,发生率也显著降低,2008ADA/EASD 2,型糖尿病治疗专家共识,Diabetes Care 2008;31(12):1-11,第一步,第二步,第三步,一经诊断：,生活方式,二甲双胍,一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗,二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗,基础胰岛素,磺脲类药物,吡格列酮,GLP-1,激动剂,注：无低血糖；水肿,/CHF,；骨质减少,注：,无低血糖；体重减轻；恶心,/,呕吐,强化胰岛素治疗,吡格列酮,基础胰岛素,基础胰岛素,理想的促泌剂,全面且平稳的血糖控制,更少的低血糖发生率,不会过度促进胰岛素的分泌,方便的给药方式,高性价比,瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（,GITS,）”控释技术,半透膜,活性药物层,激光微孔,吸水膨胀的推动层,释放前,无药理活性的聚合物推动层,释放前,释放后,瑞易宁,平稳的血药浓度,男性,2,型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁,5,天后在,24,小时内的平均（,标准误）血浆格列吡嗪浓度,Chung M,et al.J Clin Pharmacol.2002 Jun;42(6):651-7.,时间（小时）,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,格列吡