肠癌一线治疗科会版

按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,*,爱斯万在晚期或转移性结直肠癌,一线治疗中的临床应用,幻灯说明,2,幻灯逻辑思路,对于需要强烈治疗的第二类患者，治疗的目标是使患者的肿瘤快速缩小，并延长患者,OS,而且在副反应的发生上可以看到,COX,方案严重的为,HFS,，而,HFS,的处理方式为停药或减量，这样则意味着疗效的不能保证,大型三期临床研究结果显示,SOX,方案非劣于,COX,方案,目前对于这类患者指南推荐的方案为,FOLFOX,及,FOLFIRI,，,XELOX,方案由于其方便也被广泛应用,爱斯万作为最新一代,DIF,类药物，其与奥沙利铂联合使用的方案疗效肯定,从第二类患者推荐治疗方案的横向对比，,SOX,方案也不逊于其他方案,当然爱斯万也可以和分子靶向药物联用，临床研究证明可以大大提高疗效,结论：爱斯万联合治疗方案可以是第二类需要强烈治疗肠癌患者的新选择,幻灯说明,3,幻灯内容要点,对晚期结直肠癌患者进行细化分类，其中第二类患者的治疗重点是使肿瘤快速缩小，并进而提高患者的,PFS,及,OS,对于这类患者的治疗，目前,NCCN,指南推荐的方案为,FOLFOX,及,FOLFIRI,方案，,XELOX,方案由于其方便性也被广泛应用,头对头研究对比，,SOX,方案非劣于,COX,方案，并且在有效率上明显高于,COX,COX,方案的,HFS,发生高于,SOX,SOX,方案横向对比也不逊于其他方案,爱斯万联合化疗方案继续联合分子靶向药作用效果更佳,考虑到疗效和经济因素，爱斯万联合治疗方案可以成为结直肠癌转化性治疗的新选择,目前,NCCN/AJCC,7,th,建议,IV,期,mCRC,患者的分层,第三类,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,强烈治疗,非强烈治疗,(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107),Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010,第一类,转移瘤有可能切除,第二类,转移瘤不可切除，肿瘤负荷大,或肿瘤相关症状明显,临床表现,参 数,治疗模式 目标,仅有肝,(,肺,),转移,有可能切除,有限的,/,局限的其他部位转移,身体状况,可接受大手术,(,年龄,心脏,/,肺功能,),缩小转移灶,可获得的大多数有效方法,最大程度缩小肿瘤,(,治愈,?),多发转移,肿瘤快速进展,有明显症状,/,快速恶化的风险高,伴发病少允许强烈治疗,或没有严重伴发病的第,3,类群体,缓解率,?,不增加毒性,!,阻止疾病进展,临床使用的多数有效方法,肿瘤缩小,至少转为可控制的,(,很少治愈,),多发转移,(,而且）,不可切除,无明显症状或无快速恶化风险,或伴有,严重伴发病,(,不能耐受手术和,/,或强烈化疗,),PFS,安全性好,序贯治疗,维持长期稳定,转为慢性疾病,(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107),Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010,快速缩小肿瘤，控制症状；,延缓进展；（以单药为主）,提高切除率；创造治愈可能性,对于第二类患者,使患者,肿瘤快速缩小,，延长患者,PFS,及,OS,，并且关注患者的,生存质量,NCCN,指南对第二类患者的初始治疗推荐,关于几种推荐方案的,期研究对比,Trial/regimen,RR%,PFS/TTP,mo,OS,mo,BICC-C(period 1),FOLFIRI,47,7.6,23.1,mIFL,44,5.9(P=0.004),16.6(P=0.09),CAPIRI,39,5.8(P=0.015),18.9(P=0.27),NO16966,CAPOX,37,8.0,19.8,FOLFOX,39,8.5,19.6,TREE STUDY,mFOLFOX6,41,8.7,19.2,Bolus 5FU/OLP,20,6.7,17.9,CAPOX,27,5.9,17.2,结论：,所有的推荐化疗方案均为以氟尿嘧啶类药物为基础,FOLFOX,及,FOLFIRI,成为推荐方案的首选,以口服氟尿嘧啶类产品卡培他滨为基础的,XELOX/CAPOX,方案，由于其方便在临床中应用广泛,口服氟尿嘧啶类药物的分类,Sobrero A,et,al,.,Eur,J,Cancer,2000;36:559-66.,口服氟尿嘧啶类药物,DIF,类,非,-DIF,类,TS-1,UFT,5-FU,Tegafur,Xeloda,DIF=,含,DPD,酶抑制剂的口服氟尿嘧啶,口服氟尿嘧啶类的发展,9,5-FU,1968,第一代,第二代,第三代,1973,替加氟,800-1200 mg/day,1987,氟铁龙,800-1200 mg/day,1984,优福定,300-600 mg/day,1999,爱斯万,80-120 mg/day,1998,卡培他滨,1657 mg/m,2,/day,OH,CI,OH,N,HN,O,O,NH,N,KO,2,C,第二代,DIF,类药物,-,爱斯万,的组成,成分,结构式,成分名,简称,组成比,替加氟,吉美嘧啶,奥,替,拉,西,钾,FT,CDHP,Oxo,1,：,0.4,：,1,OH,CI,OH,N,O,O,NH,H,N,KO,2,C,F,O,H,DPD,抑制剂,它的作用效果是尿嘧啶的,180,倍,5-FU,的前驱物,OPRT,抑制剂,N,NH,O,O,N,10,肠胃道,肠胃道内,FUMP=,肠胃道毒性,(,腹泻,恶心呕吐,),FBAL=,手足综合症,神经毒性,心脏毒性,肝脏,肿瘤内,FdUMP=,抗肿瘤能力,骨髓内,FdUMP=,骨髓抑制,5-FU,OPRT,FUMP,Liver microsomal,P-450,FdUMP,吉美嘧啶,替加氟,奥替拉西钾,dUMP,dTMP,dTDP,dTTP,TS,嘧啶结合位,FUrd,FdUrd,FUMP,FUDP,FUTP,干扰,RNA,合成,FdUMP,FdUDP,FdUTP,干扰,DNA,合成,爱斯万,叶酸结合位,DHFU,FURA,FBAL,DPD,爱斯万,作用机理,11,爱斯万联合用于,mCRC,一线的,期研究,*,S-1日本最新说明书(2010年7月,修订第17版),Author,N,Regimen,RR,DCR,PFS(,月,),OS,（月）,G3-4,毒性,Zang,D Ann Oncol,2009,48,Oxaliplatin 130 mg/m2 iv d1 q3w S-1 40-60mg/m2/dbid d1-14 q3w,54%,90%,8.5,27.2m,血小板减少,13%,，嗜中性粒细胞减少,10%,，贫血,6%,Yamada,Y.Br J Cancer,2008,28,Oxaliplatin 130 mg/m2 iv d1 q3w S-1 40-60mg/m2/d bid d1-14 q3w,50%,82%,6.5,1,年生存率,79%,血小板减少,28%,，嗜中性粒细胞减少,14%,，腹泻,3%,Cancer Chemother Pharmacol.2010 Jul 10,38,CPT-11 120mg/m2 iv,，,d1,，,d15,S-1 80 mg/m2/d bid d1-14 q4w,60%,84.2%,10,29.1,大于,3,级中性粒细胞减少,7.9%,，白细胞减少,15.8%,，厌食,15.8%,，腹泻,10.5%,ASCO2011#3524,Park,：,SOX vs.COX,爱斯万晚期结直肠癌的一线治疗,期研究,卡培他滨联合奥沙利铂,（,COX,）,方案作为晚期结直肠癌一线治疗而广泛应用,。,S-1,可能获得比卡培他滨更高的疗效,。,Phase,I,、,试验揭示,S-1,联合奥沙利铂（,SOX,）方案用于晚期结直肠癌疗效至少与,COX,相仿。,ASCO2011#3524,Park,：,SOX vs.COX,研究背景,转移性结直肠癌之前未接受过化疗患者,Arm A:S,OX,S-1:80 mg/m2 d1-14,Oxaliplatin:130mg/m2 d1,3qW,Arm B:C,OX,Capecitabine:2000 mg/m2 d1-14,Oxaliplatin:130mg/m2 d1,3qW,R,Park,：,SOX vs.COX,研究设计,15,主要研究终点,:PFS(,非劣效,),次要终点,:RR,OS,AE,，,QOL,病人数,:344(,两组各,172),入组时间,:Apr,2008,Mar,2010,ASCO2011#3524,试验设计,随机开放多中心,期试验,非劣效性,试验,研究者发起试验,Follow-up Time:20.5 months,7.2 months,6.2 months,Park,：,SOX vs.COX,研究结果,-PFS,ASCO2011#3524,20.9 months,19.9 months,Park,：,SOX vs.COX,研究结果,-OS,ASCO2011#3524,Park,：,SOX vs.COX,研究结果,-ORR,ASCO2011#3524,SOX(n=169),COX(n=166),贫血,25(14.8%),14(8.4%),中性粒细胞减少,77(45.6%),68(41%),血小板减少,80(47.3%),47(28.3%),疲劳,55(32.5%),39(23.5%),皮肤反应,10(9.5%),24(14.5%),恶心,/,呕吐,72(42.6%),49(29.5%),腹泻,35(20.7%),27(16.5%),神经病变,62(36.7%),50(30.1%),Park,：,SOX vs.COX,研究结果,-,AE(Grade 2),ASCO2011#3524,20,手足综合症在氟尿嘧啶类药物的比较,Clin Cancer Res 2008;14,（）,January 1,2008,添加了,DPD,抑制剂的药物,(UFT,TS-1),可以降低手足综合症的发生,5-FU,（,bolus,）,5-FU,（,ci,）,Xeloda,UFT,TS-1,5-FU,（,bolus,）,5-FU,（,ci,）,Xeloda,UFT,TS-1,All Grade,Grade 3-4,Frequency of HFS,（,%,）,0,25,50,75,Frequency of HFS,（,%,）,0,10,20,S-1 80 mg/m,2,DIF,Xeloda 2500 mg/m,2,Non-DIF,进入体内的药,量,多,进入体内的药,量,少,UFT 300 mg/m,2,DIF,进入体内的药,量,中,尿嘧啶,吉美嘧啶,DIF,与,Non-DIF,药物的对比,-,手足综合症可能的发生机制,5-FU,5-FU,5-FU,FBAL,FBAL,FBAL,5-FU,5-FU,5-FU,手足综合症临床分级,分级,临床表现,功能影响,1,级,手掌足跟麻木、瘙痒、,无痛性红斑和肿胀,感觉不适，,不会影响正常活动,2,级,手掌足跟疼痛性红斑和肿胀,感觉不适，,影响日常生活,3,级,湿性脱屑、溃疡、水疱,和重度疼痛，,严重不适，,不能工作或日常生活,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12:131-141.,卡培他滨发生手足综合症时的减量方案,NCI,分级,本次疗程,下一疗程,剂量调整,（,按初始剂量,%,）,1,级,100%,100%,2,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,100%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第三次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第四次出现,永久停止治疗,3,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第三次出现