非临床用微生物药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十三章 非临床用微生物药物,第一节 聚醚类抗生素,第二节 非典型大环内酯类抗生素,第三节 其他类别的非临床用微生物药物,第一节 聚醚类抗生素,所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是,:,在分子的一端带有一个游离的羧基、,C-,甲基、,C-,乙基一系列的含氧官能团,(,包括醚基、羧基、羟基和羰基,),以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。,第一节 聚醚类抗生素,细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括,Na+-K+-ATP,酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当,K+,类离子的载体。如撷氨霉素和,K+,等一价阳离子生成脂溶性的复合物,它与,K+,形成的复合物的稳定性要比与,Na+,的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与,K+,离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。,http:/ b,丙酸 乙酸,丁酸,瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径,聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性,抗生素名称,离子选择性,对一价离子的选择性,对二价离子的选择性,盐霉素,K,+,Rb,+,Na,+,Ca,+,Li,+,莫能菌素,Na,+,K,+,Rb,+,Li,+,Cs,+,尼日利亚霉素,K,+,Rb,+,Na,+,Cs,+,Li,+,Lasalocid A,Cs,+,Rb,+,，,K,+,Na,+,Li,+,Ba,2+,Ca,2+,Mg,2+,Lysocellin,Rb,+,K,+,Na,+,NH,4,+,Ba,2+,Mg,2+,Ca,2+,A-23817,Li,+,Na,+,K,+,Ca,2+,Mg,2+,Ba,2+,抗生素,6016,NH,4,+,，,K,+,Rb,+,，,Na,+,Li,+,Mg,2+,Ca,2+,Ba,2+,南昌霉素,A,的化学结构,第二节非典型大环内酯类抗生素,非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言，与传统的大环内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，因此将其称之为非典型的大环内酯类（,atypical macrocyclic lactones,，,AMLs,）抗虫抗生素。,主要的杀虫试剂的类别,杀 虫 剂 分 类,示 例,抗生素类杀虫剂,大环内酯类杀虫剂,Avemectin,类,Milbemycin,类,Allosamidin,；,Thuringiensin,Sprinsad,Abamectin,；,Doramectin,Milbemectin,；,Moxidectin,无机物类杀虫剂,含砷类杀虫剂,氨基甲酸盐类杀虫剂,氟类杀虫剂,copper oleate,等,6,种,Calcium arsenale,等,5,类,苯并呋喃氨甲基甲酸盐等,4,类,氟化钠等,5,种,有机物类杀虫试剂,昆虫生长抑制剂,nicotinoid,类杀虫剂,有机氯类杀虫剂,有机磷杀虫剂,二硝基酚类杀虫剂,甲脒类杀虫剂,几丁质合成抑制剂等,8,大类,nitroguanidine insecticides,等,3,类,bomo-DDT,等,11,种,organophosphate insecticides,等,7,大类,dinex,等,4,种,丙烯腈；二溴化物等,12,种,非典型大环内酯类抗生素,目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售：,Ivermectin,、,Eprinnomectin,、,Moxidectin,、,Selamectin,、,Doramectin,和,Milbemycin,。这些药物都是,Avermectin,家族成员，其或是直接来源于微生物代谢产物，或是经过化学修饰的结构类似物，市场前景被非常看好，以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。,二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征,这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类（,avermectins,）和,milbemycins,类抗虫抗生素，就结构而言，,milbemycins,其实就是在,C13,处不存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。,名称,（商品名）,来源（生产商）,结构特征,Avermectins,由,Streptomyces avermitilis,产生。日本北里大学和北里研究所以及,Merck,公司为主的研究小组分别对它进行了深入的研究。,野生型产生菌产生,8,个结构类似物，其中,4,个含量较高的为,A1a,、,A2a,、,B1a,、,B2a,，,4,个含量较低的为,A1b,、,A2b,、,B1b,、,B2b,。另外在发酵过程中还产生微量的寡霉素。,化学结构见图,23,4,。,Abamectin,（,Agri-Mek,；,Avid,；,Zephyr,）,为从,Avermectin,发酵液中分离,B1a,（不低于,80%,）和,B1b,（不高于,20%,）的混合物。,(Novartis),化学结构见图,23,4,。,Ivermectin,（,Cardomec,；,Cardotek-30,；,Eqvalan,；,Heartgard 30,；,Ivomec,；,Mectizan,；,Stromectol,；,Zimecterin,）,为,Abamectin,的半合成衍生物：其中,22,23-dihydroavermectin B1a,大于,80%,；,22,23-dihydroavermectin B1b,小于,20%,。,（,Merck and Co.,）,Emanectin,（,Affirm,；,Proclaim),为,Avermectins,的半合成衍生物：其中含有,(9,：,1),的,4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a,和,4primeprime-epi-(methyl amino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b,。,(Novartis),Eprinomectin,（,Eprinex,）,为,Avermectins,的半合成衍生物：其中,(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a,不低于,90%,，,(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b,不高于,10%,。,(Merck and Co.),Doramectin,（,Dectomax,）,利用,Avermectins,产生菌的阻断突变株，在其发酵培养过程中添加环己酸，进行定向生物合成得到。为,25-cyclohexylavermectin B 1,。,(Pfizer),R2=,环己烷,Selamectin,（,Revolution,）,为半合成产品：,5-oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide,(Pfizer),Mibemycins,由,Streptomyces hygroscopicus,subsp.,aureola crimosus,直接产生。或者由其突变株及,Streptomyces,sp E225,产生。,野生型菌株可产生,a,1,a,10,和,b,1,b,3,等,多个同,系物。如图,23,5,所示,突变株可产生,D,、,E,、,F,、,G,、,H,、,J,、,K,等,Streptomyces,sp E225,在不同条件下可产生另外,14,种新,的结构类似物。,Milbemectin,（,Koromite,、,Milbeknock),由,Streptomyces hygroscopicus,subsp.,aureolacrimosus,SANK 60576,直接发酵产生，为,milbemycin A3,和,A 4,的,3,：,7,组分的混合物。,(Sankyo),Milbemycin Oxime,（,Interceptor,、,Milbemax),为,milbemycins,的肟半合成衍生物，其中,milbemycin A4 5-,肟不低于,80%,，,milbemycin A3 5-,肟不高于,20%,。,（,Ciba-Geigy),Nemadectin,由,Streptomyces cyaneogriseus ssp.noncyanogenus,和,Streptomyces thermoachaensis,产生，作为用于制备,Moxidectin,的前体。,Moxidectin,（,Cydectin,；,Moxidec,；,Vetdectin,）,为发酵产物,Nemadectin,的,23-,甲基肟半合成衍生物。,(Am.Cyanamid),Milbemycins,R1,R2,R3,R4,R5,1,OH,CH,3,CH,3,H,H,2,OCH,3,CH,3,CH,3,H,H,3,OH,CH,3,C,2,H,5,H,H,4,OCH,3,CH,3,C,2,H,5,H,H,5,OH,CH,3,CH,3,OH,6,OCH,3,CH,3,CH,3,OH,7,OH,CH,3,C,2,H,5,OH,8,OCH,3,CH,3,C,2,H,5,OH,9,OH,CH,3,H,H,10,OH,C,2,H,5,H,H,1,OCH,3,CH,3,CH,3,H,H,2,OCH,3,CH,3,H,H,3,OH,CH,3,CH,3,H,H,D,OH,CH,3,CH(CH,3,),2,H,H,F,OH,CH(CH,3,),2,H,H,G,OCH,3,CH,3,CH(CH,3,),2,H,H,J,=O,CH,3,CH,3,H,H,K,=O,CH,3,C,2,H,5,H,H,梅蛉霉素的化学结构,第三节 其他类别的非临床用抗生素,赤霉素（,gibberellin,），也称赤霉酸（,gibberellin acid,，,GA,），是一种高效能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于,1938,年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达,130,多种。目前工业化的微生物菌种为赤霉菌（,Gibberella fujikuroi,）。,赤霉素,A3,的化学结构,有效霉素,A,的化学结构,井冈霉素（,jinggangmycin,）是防治水稻纹枯病（,Rhizoctonia solani,）的高效、低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（,validamycin,）同属吸水链霉菌不同变种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素,A,除莠霉素,A,的化学结构,除莠霉素（,herbinycin,）是,1978,年首先有日本学者,Satoshi Omura,等在定向筛选除草剂时，从吸水链霉菌（,Streptomyces hygrocopicus,）发酵液中发现，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。,除莠霉素,A,除莠霉素,A,的除草特点是它能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属于,C3,和,C4,植物，即,C3,植物光合作用的关键酶是,1,5-,二磷酸核酮糖羧化酶（,RubisCO,），而,C4,植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（,PEPC,）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，对,1,5-,二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。,除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究