心血管疾病新药物分子之开发研究【-】课件

按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,*,國立臺灣師範大學學術研究計畫補助,心血管及相關疾病新藥物分子之開發研究,ORD 94-2(ORD 93-C),總主持人：許順吉 教授(化學系)分項計畫主持人：姚清發 教授(化學系)陳焜銘 教授(化學系)呂國棟 副教授(生命科學系),國立臺灣師範大學學術研究計畫補助,1,具生物活性分子的分離、合成及其生物活性測試,具生物活性分子的分離、合成及其生物活性測試,2,離體及活體實驗,離體及活體實驗,3,丹皮與赤芍可涼血活血，丹皮偏於清心，赤芍偏於涼肝，合用可使血流暢而不留瘀，可治高血壓兼防治血栓形成。,中藥成份分離分析,丹皮與赤芍可涼血活血，丹皮偏於清心，赤芍偏於涼肝，合用可使血,4,芍藥,粉碎後甲醇萃取兩次濃縮,深棕色稠狀物,甲醇層,正己烷層,MeOH/n-Hexane partition,Diation HP-20 column chromatography(20 cm*6.5 cm I.D.),acetone,frF,100%MeOH,frE,60%MeOH,frD,frC,frB,20%MeOH,40%MeOH,100%H,2,O,frA,濃縮,橙色稠狀物,Sephadex LH-20 column MeOH,前段配糖體大分子,Silica column chromatography(MeOH/CHCl,3,=1/7-1/6),TLC(MeOH/CHCl,3,=1/5),收集Rf=0.32,TLC(MeOH/CHCl,3,=1/4),PF,芍藥粉碎後甲醇萃取兩次濃縮深棕色稠狀物甲醇層正己,5,赤芍,230nm,PF,赤芍230nmPF,6,牡丹皮,粉碎後以n-Hexane浸泡,n-Hexane萃取物,過濾,過濾液,固體,減壓濃縮,濃縮液,靜置,上層油狀液體,結晶物,用少量n-Hexane沖洗,n-Hexane沖洗液,再結晶,PN,牡丹皮粉碎後以n-Hexane浸泡n-Hexane萃取物過濾,7,丹皮,230nm,丹皮230nm,8,Paeonol(PN),及,paeoniflorin(PF),的,分子結構,Paeonol(PN)及paeoniflorin(PF),9,化學合成:具生物活性分子的製備,化學合成包含四部份:,一、,對掌分子金屬複合物的製備,二、有關氧化腈,(nitrile oxide),及其反應機構的研究,三、和環保概念有關的研究，主要是使用碘分子,(I,2,),、六硝酸 二銨鈰,(Cerium Ammonia Nitrate:CAN)、,及氯三甲基矽烷,(trimethylsilylchloride:TMSCl),等試劑為催化剤，將各種受質如硝基烯，,-不飽和醛類、酮類、酸類、或酯類和其他各種試劑反應以合成具有生物活性的化合物,四、三丙烯基鋁,(triallylaluminum),和羰基化合物,(carbonyl compound),中的醛類或酮類反應產生醇類之探討,化學合成:具生物活性分子的製備化學合成包含四部份:,10,Local Products for Advanced Organic Catalysis,Asymmetric Reduction,Asymmetric 3+2 Nitrile Oxide Cycloaddition,Asymmetric Michael Addition,Asymmetric Baylis-Hillman Reaction,Asymmetric Aziridination,Asymmetric Cyclopropanation,Asymmetric Epoxidation,Asymmetric Allylation,Asymmetric Cyanation,Asymmetric 4+2 Diels-Alder Reaction,Enantioselectivc Catalysis,Nanoscience,Drugs Discovery and Development,Local Products for Advanced Or,11,To the(S,S)-dimerized ligand was treated with(DMSO),2,PtCl,2,at rt in H,2,O.The fine yellow precipitate was obtained slurry within 1 h.The mixture was stirred for 12 h and then cooled to 0,o,C for 1 h.The fine yellow precipitate was collected by filtration,washed with cold water and dried,in vacuo,to give the desired product.The product was dissolved in CH,3,CN and recrystallized from CH,3,CN/CH,2,Cl,2,to get limpid crystal in 35%yield.,對掌分子金屬複合物的製備,To the(S,S)-dimerized ligand,12,To the(S,S)-dimerized ligand(2.5g)in CH,3,CN(80 ml)was added Pd(OAc),2,(1.3g,1.05 eq )in rt.After 2h,the reaction was added ether(100ml)and stirred 0,o,C for 1h.The resulting solution was filtered.The filtrate was concentrated to get desired product(75%)which was recrystallized from CH,3,CN/CH,2,Cl,2,.,對掌分子金屬複合物的製備,To the(S,S)-dimerized ligand,13,The,1,H NMR spectrum,The 1H NMR spectrum,14,The,13,C NMR spectrum,The 13C NMR spectrum,15,The,1,H NMR spectrum,The 1H NMR spectrum,16,The,13,C NMR spectrum,The 13C NMR spectrum,17,The,1,H NMR spectrum,The 1H NMR spectrum,18,The,13,C NMR spectrum,The 13C NMR spectrum,19,The comparison of IR spectra,The comparison of IR spectra,20,The comparison of IR spectra,The comparison of IR spectra,21,氧化腈,(nitrile oxide),及其反應機構的研究,氧化腈(nitrile oxide)及其反應機構的研究,22,氧化腈,(nitrile oxide),及其反應機構的研究,氧化腈(nitrile oxide)及其反應機構的研究,23,氧化腈,(nitrile oxide),及其反應機構的研究,氧化腈(nitrile oxide)及其反應機構的研究,24,碘分子,(I,2,),催化的反應,碘分子(I2)催化的反應,25,碘分子,(I,2,),催化的反應,碘分子(I2)催化的反應,26,碘分子,(I,2,),催化的反應,碘分子(I2)催化的反應,27,碘分子,(I,2,),催化的反應,碘分子(I2)催化的反應,28,碘分子,(I,2,),催化的反應,碘分子(I2)催化的反應,29,碘分子,(I,2,)和CAN,催化的反應,碘分子(I2)和CAN催化的反應,30,TMSCl,催化的反應,TMSCl催化的反應,31,三丙烯基鋁,(triallylaluminum),和羰基,(carbonyl group),化合物中的醛類或酮類及其衍生物反應之探討,三丙烯基鋁(triallylaluminum)和羰基,32,天然萃取物與合成化合物對平均動脈血壓之影響,心血管疾病為國人十大死因，而高血壓更嚴重影響國人健康，各大藥廠無不竭盡心力研發降低降血壓之藥物。本研究主要測試本計劃其他主持人即化學系許順吉教授、陳焜銘教授及姚清發教授所提供七種化合物之心血管反應,天然萃取物與合成化合物對平均動脈血壓之影響心血,33,實驗材料及方法:,1.,取週齡於,12,至,16,週之雄性大白鼠,(Wistar),，體重約,250+330,克。,2.平均動脈血壓之測量,注射,urethane(1.4g/kg,I.P.),，將其全身麻醉後進行股動靜脈插管。將內含,heparin(100 U/ml),之,polyethylene,導管,(PE50),插入股動脈，並連接壓力轉換器與放大器，以偵測血壓與心跳之變化。,實驗材料及方法:1.取週齡於12至16週之雄性大白鼠(Wi,34,Change of MBP(mmHg),PF alone(dissolved in 20%DMSO),0,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,*,*,*,*,(mg/kg),Change of MBP(mmHg)PF alone(,35,Change of MBP(mmHg),PN alone(dissolved in 10%DMSO),0,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,(mg/kg),Change of MBP(mmHg)PN alone(,36,Change of MBP(mmHg),Co-administration of PF and PN(dissolved in 20%DMSO),0,0.5,1.0,2.0,4.0,*,*,*,*,(mg/kg),Change of MBP(mmHg)Co-adminis,37,Change of MBP(mmHg),0,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,*,*,*,*,Yao-1 alone(dissolved in 20%DMSO),(mg/kg),Change of MBP(mmHg)00.51.02.0,38,Change of MBP(mmHg),0,0.5,1.0,4.0,8.0,16.0,32.0,64.0,Yao-2 alone(dissolved in 10%DMSO),(mg/kg),Change of MBP(mmHg)00.51.04.0,39,0,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,Change of MBP(mmHg),Yao-3 alone(dissolved in 20%DMSO),*,*,(mg/kg),00.51.02.04.08.016.032.0Change,40,0,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,*,*,*,Change of MBP(mmHg),Yao-4 alone(dissolved in 20%DMSO),(mg/kg),00.51.02.04.08.016.0*Change,41,0,0.5,1.0,5.0,10.0,20.0,50.0,100.0,Change of MBP(mmHg),Yao-5 alone(dissolved in 30%DMSO),(mg/kg),00.51.05.010.020.050.0100.0Cha,42,實驗結果摘要:,結果顯示有三種 藥品具有降低平均動脈血壓之效果(分別為,PF、Yao-3,及,Yao-4),，一種藥品具有提昇平均動脈血壓之效果,(Yao-1),，餘下三種藥品則對平均動脈血壓無明顯之影響,(PN,Yao-2,及,Yao-5),，但其中,PN,可增強,PF,降