抑制细菌蛋白质合成的抗菌药

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,1,抑制细菌蛋白质合成的抗菌药,大环内酯类,林可霉素类,四环素类,氨基糖苷类,氯霉素,甘氨酰四环素,奎奴普丁,达福普汀,利奈唑胺,一、氨基糖苷类,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、氯霉素类,五、四环素类,Drug,Year,Source organism,Streptomycin,1944,Streptomyces griseus,Neomycin,1949,Streptomyces fradiae,Kanamycin,1957,Streptomyces kanamyceticus,Paromomycin,1959,Streptomyces rimosus,Spectinomycin,1962,Streptomyces spectabilis,Gentamicin,1963,Micromonospora purpurea,Tobramycin,1968,Streptomyces tenebrarius,Sisomicin,1972,Micromonospora inyoensis,Amikacin,1972,Semisynth deriv of kanamycin,Netilmicin,1975,Semisynth deriv of sisomicin,THE AMINOGLYCOSIDES:1944-1975,5,结构,：,由氨基环醇与氨基糖分子由配糖键连接成苷。,来源,：,天然类（由链霉菌产生）,：,如,链霉素,、新霉素、卡那霉素、,妥布霉素,等；,（由小单胞菌产生）如,庆大霉素,、西索米星、小诺米星、福提米星等,半合成类,：,由某些天然氨基苷类经改造结构获得，卡那霉素,-,阿米卡星，西索米星,-,奈替米星等。,用药注意,：,与,-,内酰胺类合用时不能混合于同一容器,6,氨基糖苷类药物共性,作用机制,抑制细菌蛋白质,合成全过程,使细菌胞膜缺损导致胞膜通透性增加,7,耐药机制,膜通透性降低,产生钝化酶,靶位的修饰,8,抗菌谱：,静止期杀菌,需氧的,G-,杆菌,（包括绿脓杆菌）,对,MRSA,和,MRSE,有效,耐酸性结核杆菌,链霉素（第一个用于临床的抗结核药）,阿米卡星,9,体内过程,口服难吸收，注射,分布,血浆蛋白结合率血药浓度10-50倍,（肾毒性）,透过胎盘，不能透过血脑屏障,排泄 以原形经肾小球滤过排出，,T,1/2,在肾衰竭时比正常人延长20-30倍,10,不良反应,（危险因素）,连续使用5天以上,剂量过大,老人或小孩,肾功能不全,联合使用袢利尿剂或肾毒性药物,需监测血药浓度.,1,）耳毒性,前庭功能损害,：,眩晕、头晕,、,恶心、呕吐、眼球震颤等,耳蜗神经损害,：,耳鸣、听力减退或,永久性耳聋,机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致,Na,+,-K,+,ATP,功能障碍，造成毛细胞损伤,预防：,1、观察、询问早期症状。定期检查听力。,2、禁与其他耳毒性药物如万古霉素、速尿、甘露醇等合用。,3、,H1,受体阻断剂可掩盖耳毒性，避免合用。,4,、老人慎用，禁用于孕妇、儿童。,2,）肾毒性,损害近曲小管上皮细胞,轻,：肾小管肿胀,重,：肾急性坏死,1.定期肾功能检查,2.,肾功能损害者慎用、禁用,3.,避免与肾毒性药物合用。,3,）神经肌肉麻痹,心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭,与剂量及给药途径有关。机制是：与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止,Ach,释放，神经肌肉传导阻断,防治,：,避免静注,or,过快的静滴;,避免合用肌松药；,用钙剂和新斯的明治疗,。,4,）过敏反应,链霉素过敏性休克发生率仅次于,PG,14,常用药,链霉素（,streptomycin,）,最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药（需与其它抗结核药合用），对,G-,杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效,鼠疫与土拉菌病（兔热病）的,首选药,+四环素,心内膜炎+青霉素或氨苄西林,过敏反应：过敏性休克 现用现配,肾损害最轻,15,庆大霉素,（,genetamicin,）,多种,G,-,杆菌包括绿脓杆菌感染,+羧苄西林 绿脓杆菌感染,，不可混滴,+羧苄西林,/,头孢菌素:未明原因的,G,-,杆菌混合感染,口服:泌尿系和肠道术前预防和术后感染,肾毒性较高，耳毒性以前庭损伤为主,16,卡那霉素,（,kanamycin）,抗菌谱与链霉素相似。抗结核二线药,毒性大、易耐药。现较少应用，,妥布霉素,（,tobramycin）,对绿脓杆菌抗菌作用强,，是庆大霉素2-5倍,，对庆大霉素耐药者仍有效,不良反应庆大霉素,17,阿米卡星,（,amikacin，,丁胺卡那霉素）,抗菌谱最广,的氨基糖苷类，,对结核、绿脓杆菌均有效,对肠道,G,-,杆菌、绿脓杆菌产生的钝化酶稳定,与,-,内酰胺合用有协同作用,不良反应较轻，但仍可致听力损害。,用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所引起的感染。,一、氨基糖苷类,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、氯霉素类,五、四环素类,19,基本结构,：,14-16,元大环内酯环,第一代,红霉素,乙酰螺旋霉素,麦迪霉素 吉他霉素,第二代,罗红霉素 阿奇霉素,克拉霉素 罗他霉素,第三代,泰里霉素 喹红霉素,20,第二代特点（与第一代比）,1,）对胃酸,稳定,，生物利用度,提高,；,2,）血药浓度及组织浓度,高,；,3,）半衰期,延长,；,4,）抗菌谱更,广,，抗菌活性增,强,；,5,）有良好的,抗生素后效应,和,免疫调节,功能；,6,）主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；,7,）不良反应较,少,21,抗菌作用机制,抑制蛋白质合成,（,与核蛋白体,50s,亚基呈不可逆的,结合）（结合位点与,林可霉素,和,氯霉素,非常接近，,合用可发生竞争性拮抗作用，并增加细菌耐药性,）,快速抑菌剂，高浓度可杀菌,哺乳动物的核糖体与细菌核糖体构成不同,，,故该类药对哺乳动物几乎无影响。,22,耐药,特点：,1.,易耐药，停药易恢复；,2.,存在不完全交叉耐药性,。,对,红霉素,耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。,对第一代大环类耐药的菌株对,第二代仍敏感,。,对第二代大环类耐药的菌株对,第一代也耐药,。,机制：,改变靶位结构；产生灭活酶；主动流出增加；,抗菌谱:,与,PG,相似，用于,PG,过敏或对,PG,耐药。,军团杆菌病,临床应用,耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者,首选,；,也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。,25,体内过程,可被胃酸破坏（肠衣片）,分布：,广泛（除脑脊液），可透过胎盘；,红霉素能进入前列腺,，并聚积在肝脏,代谢：,肝,排泄：,胆汁、肠肝循环,肾,碱化尿液，增强抗菌能力，治疗泌尿系统感染,26,不良反应,胃肠道反应,(,antibiotic-associated colitis reported；,伪膜性肠炎,),：,口服红霉素偶可致肠道菌株,（难辨的梭状芽胞杆菌）,失调引起伪膜性肠炎。,用,万古霉素、甲硝唑,治疗,),属二重感染。,过敏反应,肝损害：,红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常,一、氨基糖苷类,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、氯霉素类,五、四环素类,28,作用机制和耐药机制同大环内酯类药物；,抗菌谱：较窄,G+,和厌氧菌,强：,G,+,球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌）,敏感的,G,+,杆菌（白喉杆菌）,厌氧菌 克林霉素作用最强（强于灭滴灵）,主要特点,：,骨组织分布浓度高,应用：,金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）,厌氧菌与需氧菌的混合感染。,主要不良反应：,胃肠道反应（,伪膜性肠炎）；,中性粒细胞减少；肝功能异常,一、氨基糖苷类,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、氯霉素类,五、四环素类,30,广谱，尤对厌氧菌作用佳,Restricted to life-threatening infections,for which no alternatives exist because of its toxicity.,抗菌作用机制同大环内酯类,.,31,【临床应用,】：,严格掌握适应证,可用于伤寒、副伤寒及其他沙门菌属感染，,首选为喹诺酮类和第三代头孢类。,严重的耐药菌感染的细菌性脑膜炎、脑脓肿,用于立克次体感染的孕妇、儿童等,32,【不良反应】,血液系统毒性,：抑制骨髓造血系统,1）可逆性,血细胞减少：常见。,发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。贫血、粒细胞减少、血小板减少,2）不可逆性,再障：死亡率高,变态反应。,发病率与剂量和疗程无关。,灰婴综合症,：新生儿，早产儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，及肾功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大而致中毒。表现为循环衰竭、呼吸困难、皮肤苍白和发绀。,33,【不良反应】,溶血性贫血,：,G-6-PD,缺乏,二重感染,过敏反应,胃肠道反应和肝损害,一、氨基糖苷类,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、氯霉素类,五、四环素类,天然四环素类,四环素,金霉素,土霉素,半合成四环素类,强力霉素,美满霉素,替加环素,37,G-,杆菌,经外膜膜孔蛋白被动扩散入内,转运至胞质内需耗能,与核糖体呈,30S,亚基可逆性结合,，抑制蛋白质合成。,G+,的抗菌机制尚不清楚。,作用机制,The tetracyclines block bacterial translation by binding reversibly to the 30S subunit and distorting it in such a way that the anticodons of the charged tRNAs cannot align properly with the codons of the mRNA.,抗菌谱,沙眼衣原体,非淋菌性尿道炎,腹股沟淋巴肉芽肿,鹦鹉热衣原体,立克次,(,氏,),体,霍乱,布鲁氏杆菌,霍乱弧菌,耶尔森菌,洛基山斑疹热,Rickettsia-Prowazekii,（普罗沃泽克,-,立克次体，简称普氏立克次体）,40,体内过程,吸收 口服（空腹）,Ca,2+,Mg,2+,Al,3+,Fe,2+,等金属离子能和四环素螯合,分布广泛，血浆蛋白结合率低，,易通过胎盘，沉积在胎儿的骨骼、牙齿,原形经肾排泄，肠肝循环。,不良反应,胃肠道反应,二重感染,长期应用广谱抗菌素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内大量繁殖。多见于儿童、老人、体质衰弱者使用,GCS,或免疫抑制药，表现：,1）,真菌感染（白色念珠菌）,2）,伪膜性肠炎（难辨梭状杆菌）,治疗万古霉素、甲硝唑,对骨骼和牙齿生长的影响,：,1,）四环素牙（四环素-钙-磷酸盐）；,2,）抑制骨质生成，骨骼呈黄色,42,Tigecycline,作用机制,:,as tetracyclines,广谱抑菌剂,：,including,MRSA,MRSE,and,VRE etc.,耐药机制,:,as tetracyclines,副作用,:less and slighter than tetracyclines.,6)Quinupristin/Dalfopristin,Mixture of two streptogramins ratio=3:7,Employed in the treatment of Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(,VRE,).,Bind to 50S subunit separately.,IV or IM,Adverse effects:venous irritation,arthralgia and myalgia and hyperbilirubinemia.,Inhibit the cytochrome P450.,7)Linezolid,Combat resist