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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新一代测序技术（）,加速肿瘤个体化诊疗进程,新一代测序技术（）加速肿瘤个体化诊疗进程,基因,IT,的突破和个体化医学,Genetic IT&Personalized Medicine,基因突变和过高或过低基因表达是大多数慢性疾病发生的分子基础,（系统，规范，标准）,Genetics/Epigenetics,人类估计,20,000-25,000,蛋白质编码基因,3 billion DNA base pairs,人基因组测序,:,基因组数据库,(&Epigenetics),人外显子组,(RNA),测序,:,基因组表达数据库,(&ncRNA),个体生命特性和生物学功能,正常或疾病,-11,年前完成人类基因组计划,让人们看到曙光，慢性病的治愈良方马上就能出现。如今，灵丹妙药依然难求，但低成本，快速，测序海量数据而新知识正在让一部分病人受益，科技进步带来挑战，复杂的生物学也在从中作梗，给病人治愈带来难度和变数而也为技术进步确立了新的目标。,基因IT的突破和个体化医学Genetic IT&Pe,基因突变和过高或过低基因表达是大多数慢性疾病发生的分子基础,基因突变,(DNA):,基因表达的改变,(RNA):,遗传生殖细胞突变,:,突变的蛋白和正常蛋白表达的改变,.,单个和多个基因突变,体细胞突变,:,突变蛋白和正常蛋白表达的改变,遗传单核苷酸多态性,(SNP),感染,生活方式,环境等,基因突变和过高或过低基因表达是大多数慢性疾病发生的分子基础,分子箱（,molecular bins,）的概念,每一个癌症都有独特的分子异常改变。根据分子异常改变制定相应的治疗方案，每个患者对治疗的疗效也会不同。,如何确定,molecular bins,？通过,基因测序,可确定分子异常改变、突变、突变谱、表观遗传异常、表达谱、甲基化谱等。,摘自吴一龙点评,ASCO2013,肺癌,-,分子靶向篇,分子箱（molecular bins）的概念 每一个癌症,流程图,细胞,/,肿瘤黑盒,个体基因的百科全书,DNA,测序,需要特定的专业知识,/,技能,团队,才能去理解句子,段落,章节,整本基因书,?,Point mutations,Truncations,Insertion,Fusion,Cancer,Genetic diseases,流程图细胞/肿瘤黑盒个体基因的百科全书DNA测序需要特定的专,Chen SY Confidential,保密,突变,X,生物,/,病理学的后果？治疗靶标？,多学科专家组成,的,医学基因信息分析团队,:,遗传学家,肿瘤学家,免疫学家,医生,生物信息学专家,Chen SY Confidential,保密突变X生物/,7,提纲,肿瘤个体化诊疗背景,测序技术的革命性发展,新一代测序技术的临床应用,检测流程,7提纲肿瘤个体化诊疗背景,肿瘤个体化配药,肿瘤个体化配药：,对于每一肿瘤药物只有,1030%,的患者能够响应治疗。但目前医生用药前无法预知哪位患者能够响应某一药物治疗。这一情况造成巨大浪费并耽误对患者治疗。,2010,年肿瘤药物市场,600,亿美元，由于事先不知患者是否对药物响应，近,450,亿美元的药物没有起到作用。,协同开发个体肿瘤基因靶标预测及,FDA,药物个体化匹配，建立个体肿瘤基因表达数据库找到药物敏感的标签基因至关重要。,目前：,FDA,批,130,多种肿瘤药物对应,80,多种基因靶标，有的基因靶标并无对应的药物，利用基因靶标的标签基因表达谱扫描,FDA,非肿瘤药物作用于肿瘤细胞的基因表达关联谱数据库来寻找匹配药物,“药物新用”给,FDA,非肿瘤药物找到抗癌用途。已有成功报道。,肿瘤个体化配药 肿瘤个体化配药：,肿瘤诊疗的进展和未来的趋势,从单个基因检测到多基因检测，确立肿瘤基因型，减少对病种（组织学层次）的依赖,按照突变基因组合（,pattern,）对肿瘤分型，选择适用靶向药物,/,药物组合。,检测原癌基因、抑癌基因、,DNA,错配修复基因的基因型为目前的基因检测组合。,未来：更多的基因突变,+,基因,mRNA,表达水平,+,甲基化,+microRNA,水平,+,蛋白水平,+,的综合分型？,off-label,用药从单基因突变型,/,野生型到按突变,pattern,用药：,突变在没有,FDA,批下来的适用症中出现，药物有效，称为,off-label,用药，如贝伐单抗。,单一用药到复合用药：肿瘤治疗的组合用药,多基因检测，综合性分析,肿瘤诊疗的进展和未来的趋势从单个基因检测到多基因检测，确立肿,10,癌症的发生是个漫长的过程，潜伏期长达,5-20,年,癌细胞数量,10,3,10,6,10,9,10,10-11,10,12,10癌症的发生是个漫长的过程，潜伏期长达5-20年癌细胞数量,11,形态学,免疫分型,免疫球蛋白电泳,免疫组化,基因定性、定量,基因突变检测,MSI,WHO,规范化肿瘤综合检测,-MICM,分类标准,免疫学,细胞遗传学,分子生物学,常规病理,血细胞涂片,核型分析,荧光原位杂交,M,I,C,M,癌症诊断的分子化,侵袭性生长与转移,宏 观,恶性增殖与无控生长,细 胞,遗传学表型的改变,分 子,11形态学 免疫分型 基因定性、定量WHO规范化肿瘤综合检,2024/11/15,21世纪肿瘤治疗的策略的转变,转化医学（分子诊断技术）,2004,年,ASCO,会议预测：,5-10,年后进入“个体化疗”时代,2009,年,ASCO,会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角,2011,年,ASCO,会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道,局部治疗时代,化疗时代,个体化治疗时代,第一代,第二代,第三代,“寻找与破坏”,（Seek&Destroy）,“靶向与控制”,（Target&Control）,2004,年,ASCO,会议预测：,5-10,年后进入“个体化疗”时代,2009,年,ASCO,会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角,2011,年,ASCO,会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道,Pro.Eschenbach（NCI）,2023/9/2921世纪肿瘤治疗的策略的转变转化医学（分子,免疫治疗,治疗不再是仅由肿瘤位置所决定，更多的是由病人和肿瘤的基因学决定。,ASCO,主席,Sandra Swain,我们在肿瘤和免疫细胞的重要靶标上越来越有更好的目标。,ASCO,癌症交流委员会主席,Bruce Roth,免疫治疗,肺腺癌的驱动基因,Modified from Kris M,et al.IASLC 2012 Targeted Therapies Conference.,KRAS,EGFR,未知,60%,KRAS,未知,75%,2004,1999,2005-2013,未知,25%,KRAS,EGFR,RET,ROS1,MEK,HER2,MET,BRAF,PIK3CA,ALK,NRAS,NTRK1,肺腺癌的驱动基因Modified from Kris M,15,Cancers,like individuals,are distinct,even at the molecular level,药物基因组学催生分子靶向药物,细胞信号传导通路,原癌基因和抑癌基因,细胞因子及受体,抗肿瘤血管形成,自杀基因,15Cancers,like individuals,a,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者,OS,14,家,LCMC,成员单位入组,1102,例转移性肺腺癌患者,检测,KRAS,EGFR,HER2,BRAF,PIK3CA,AKT1,MEK1,，,NRAS,突变，,ALK,重排和,MET,扩增,1007,例至少一个基因检测的患者中，622例,（,62%,）,检测到至少一个驱动基因状态的改变；,733,例行全部,10,个基因检测的患者中，,465,例（,63%,）检测到至少一个基因状态改变,Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.,LCMC Incidence of Mutation Detected,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS14家LCMC成员单,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者,OS,279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究,在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：,中位生存时间,(,年,),伴驱动突变没有接受靶,向治疗的患者,(,n=313),伴某种驱动突变接受,靶向治疗的患者,(,n=264),不伴驱动突变,的患者,(n=361),P0.0001,结论：,伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长,多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究,Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS279例(28%)伴,NSCLC,驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期,NSCLC,患者中开展的,规模最大的生物标志物研究,Barlesi F,et al.2013 ASCO Abstract 8000;Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开,NSCLC,腺癌基因突变谱：亚洲研究,EGFR,依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,370,例中国肺腺癌,201,例日本肺腺癌,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常,2024/11/15,驱动基因指导下的,NSCLC,临床研究不断深入,2023/9/29驱动基因指导下的NSCLC临床研究不断深,Crizotinib,治疗,ROS1,重排的晚期,NSCLC,33,例,ROS1,阳性,NSCLC,患者入组，,31,例接受,crizotinib,治疗，,在,25,例疗效可评价患者中,:,ORR,为,56%,，,8,周和,16,周,DCR,为,76%,和,60%,。,中位,PFS,尚未达到，因为,60%,的患者仍在随访中，,6,个月,PFS,率为,71%,。,主要毒副作用是视觉障碍、恶心及腹泻。,结论：,虽然该研究仍在继续，但足以说明,crizotinib,治疗,ROS1,阳性,NSCLC,有效。,Sai-Hong Ignatius Ou,et al.2013 ASCO Abstract 80,32,Crizotinib 治疗R
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