从临床获益谈新型口服抗凝药物课件

Titelmasterformat durch Klicken,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,*,1,Titelmasterformat durch Klicken,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,从临床,获益,谈新型口服抗凝药物,成都军区昆明总医院血管外科,郭曙光教授,从临床获益谈新型口服抗凝药物成都军区昆明总医院血管外科,权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑,疗效,和,安全性,是评估药物临床获益的,两个首要指标,疗效,安全性,简便,满意度,权衡药物的临床获益，需多方面综合考虑疗效和安全性是评估药物临,传统的临床研究设计中，,药物的,疗效,和,安全性,通常,独立进行评价,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,对疗效和出血独立进行分析，,不能同时评价抗凝获益与风险之间的平衡，则不能全面评估新药的临床获益,抗凝新药研究,存在的挑战,：新的抗凝药物与传统治疗相比，可能减少,VTE,但增加出血，或减少出血却增加,VTE,独立评价,抗凝药物的疗效和安全性存在一定,局限性,传统的临床研究设计中，药物的疗效和安全性通常独立进行评价K,VTE,减少,VTE,增加,出血增加,出血减少,新药研究的挑战：,疗效和安全性的结局相反,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,评价困难？,减少,VTE,，却增加出血,新药物,优于,传统治疗,新药物,劣于,传统治疗,评价困难？,减少出血，却增加,VTE,新的抗凝药物与传统治疗相比可能减少,VTE,却增加出血，或减少出血却增加,VTE,，在这两种情况下，如果对疗效和安全独立进行评价，则,无法评估新的抗凝药物综合的临床获益是否优于传统治疗,VTE减少VTE增加出血增加出血减少新药研究的挑战：疗效和,设立临床净获益终点：,可,同时评估,抗凝药物的疗效和安全性之间的平衡,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,制定治疗决策，需同时评估抗凝的,VTE,复发和出血风险之间的平衡,权衡,VTE,与出血事件之间的平衡,比较抗凝策略之间对,VTE,和出血的平均影响程度,临床实践的需求,设立临床,净获益终点,设立临床净获益终点：可同时评估抗凝药物的疗效和安全性之间的,临床净获益的定义,Kittelson JM,et al.J Thromb Haemost.2013;11(8):1443-8.,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,临床净获益定义为,VTE,事件与出血事件的复合终点,VTE,事件,出血事件,临床净获益,提高临床净获益意味着：,更少的,VTE,事件和出血事件之和,临床净获益的定义Kittelson JM,et al.J,7,研究设计：,多中心、随机、开放、事件驱动的非劣效性研究,入选人群：,确诊为急性症状性近端,DVT,，不伴症状性,PE,临床净获益终点,案例,1,：,研究,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,主要疗效终点,主要安全性终点,临床净获益终点,VTE,复发,大出血和临床相关非大出血,VTE,复发和大出血的总和,VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。,大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降,2 g/dl,，或输入压缩红细胞或全血,2,个单位，或关键,部位,出血：,颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关,:,医疗干预；需要约谈医生,(,计划之外的医生拜访或电话联系,),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响,7研究设计：多中心、随机、开放、事件驱动的非劣效性研究临床净,独立评价疗效和安全性终点,利伐沙班,vs,传统抗凝方案：疗效和安全性,均无显著性差异,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,利伐沙班,VTE,复发率与依诺肝素,/VKA,无显著性差异,非劣效性单侧检验,P0.001,P=0.77,P=0.21,出血发生率（,%,）,利伐沙班,依诺肝素,/VKA,VTE,复发率,(%),利伐沙班出血发生率与依诺肝素,/VKA,无显著性差异,独立评价疗效和安全性终点利伐沙班 vs 传统抗凝方案：,临床净获益终点,利伐沙班,vs,依诺肝素,/VKA,：,显著降低,VTE,复发和大出血之和,利伐沙班较依诺肝素,/VKA,显著降低,VTE,复发和大出血风险之和,相对风险降低,33%,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,P=0.03,4.2%,2.9%,VTE,复发,3.0%,大出血,1.2%,VTE,复发,2.1%,大出血,0.8%,VTE,复发和大出血发生率,(%),临床净获益终点利伐沙班 vs 依诺肝素/VKA：显著降,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,临床净获益终点,案例,2,：,研究,研究设计：,多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究,入选人群：,确诊为症状性,VTE,，已采用利伐沙班或维生素,K,拮抗剂治疗,6-12,个月,主要疗效终点,主要安全性终点,临床净获益终点,VTE,复发,大出血,VTE,复发和大出血的总和,VTE复发包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE。,大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降,2 g/dl,，或输入压缩红细胞或全血,2,个单位，或关键,部位,出血：,颅内,椎管内,眼内,心包内,关节腔内,筋膜室综合征的肌肉内出血，腹膜后，或死亡。临床相关非重大出血定义为未达到重大出血标准的显性出血，但与下列情况相关,:,医疗干预；需要约谈医生,(,计划之外的医生拜访或电话联系,),或暂停使用研究药物,或疼痛、日常生活行动受到影响,EINSTEIN Investigators.N Engl,独立评价疗效和安全性终点,利伐沙班,vs,安慰剂：显著降低,VTE,复发，大出血无显著差异,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,VTE,复发率（,%,）,P0.001,大出血发生率（,%,）,P=0.11,利伐沙班,VTE,复发率显著低于安慰剂,利伐沙班大出血发生率高于安慰剂，但无显著性差异,独立评价疗效和安全性终点利伐沙班vs安慰剂：显著降低V,临床净获益终点,利伐沙班,vs,安慰剂,：,显著降低,VTE,复发和大出血之和,利伐沙班较安慰剂,显著降低,VTE,复发和大出血风险之和,EINSTEIN Investigators.N Engl J Med 2010;363:2499-510.,P120 kg,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,体重,2,*,该结论源自利伐沙班的临床研究结果,利伐沙班,10mg,利伐沙班给药后时间,(,小时,),利伐沙班给药后时间,(,小时,),年龄、性别及体重对NOACs药效无明显影响*年龄和性别1Ku,轻度肝肾功能不全对,NOACs,药效无明显影响,22,Halabi A et al.J Thromb Haemost 2007;(Suppl.2):P-M-635,Kubitza D et al.Br J Clin Pharmacol 2010;70:703712,利伐沙班给药后时间,(,小时,),PT,的延长,(,相对于基线的改变,),4,8,12,16,20,24,0,1.0,1.5,2.0,2.5,健康者,(n=16),轻度肝损害,(n=8),中度肝损害,(n=8),利伐沙班给药后时间,(,小时,),0,4,8,12,16,20,24,1.0,1.2,1.4,1.6,PT,的延长,(,相对于基线的改变,),健康对照者,(CrCl 80 ml/min),轻度肾功能损害,(CrCl 5079 ml/min),中度肾功能损害,(CrCl 3049 ml/min),重度肾功能损害,(CrCl 30 ml/min),轻度肾功能不全,对利伐沙班药效无明显影响,轻度肝功能不全,对利伐沙班药效无明显影响,利伐沙班,10mg,轻度肝肾功能不全对NOACs药效无明显影响22Halabi,NOACs,患者,满意度,高,利伐沙班,患者便利满意度评分,显著高于依诺肝素,/VKA,Bamber L,et al.Thromb Haemost.2013;110(4):732-41.,EINSTEIN DVT,研究患者报告治疗满意度亚组分析：纳入,1472,例在随访,1,、,3,、,6,及,12,个月时进行治疗满意度问卷调查的患者，调查采用药物治疗满意度问卷（,TSQM,）,II,。,TSQM II,包括,4,个分量表：疗效（,2,个条目），副反应（,4,个条目），便利（,3,个条目），总体满意度（,2,个条目）,患者便利满意度评分,P0.0001,NOACs患者满意度高利伐沙班患者便利满意度评分显著高于依诺,总结,权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满意度等方面,采用临床净获益终点可综合评估疗效和安全性之间的平衡,NOACs,无需常规监测凝血指标，无需调整剂量，使用更加简便,NOACs,患者治疗满意度高,总结权衡药物的临床获益，需综合考虑疗效、安全性、简便、患者满,谢谢！,谢谢！,