函第十六章中药制剂的稳定性课件

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十六章 中药制剂的稳定性,第十六章 中药制剂的稳定性,1,一 概述,药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从,制备运输贮存临床用药,的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳定的因素是多方面的，现归纳为三个方面：,化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化，而影响质量。,一 概述药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从制备,2,物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间延长等均属物理性因素引起质量不稳定现象。,生物方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。,物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使,3,因上述变化往往导致下列不良后果：,产生有毒物质；,药剂疗效下降或失效；,造成服用不便，剂量不准；,外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。,因上述变化往往导致下列不良后果：,4,二 影响药物化学反应速度的主要因素,（一）反应速度、反应速度常数、反应级数,1、反应速度,反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：,-dC/dt，式中 C 为时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。,二 影响药物化学反应速度的主要因素（一）反应速度、反应速度常,5,2、反应速度常数,根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系：,-dC/dt KC （16-1）,式中 K 为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为 时间 -1，其大小与反应温度有关。K 值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。,2、反应速度常数,6,3、反应级数,式（16-1）中的为,反应级数,，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用,零级和假零级,反应、一级和假一级反应来处理。,3、反应级数,7,（1）零级和假零级反应,若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为,零级,反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。,混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为,假零级,反应。,根据式（16-1）可知，零级反应的 0，则零级反应速度方程式为：,-dC/dt K （16-2）,其积分式为：C -Kt C 0 （16-3）,（1）零级和假零级反应,8,（2）一级反应和假一级反应,若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。,根据式（16-1）可知，一级反应的 1，则零级反应速度方程式为：,-dC/dt K C （16-4）,其积分式为：lgC-（Kt/2.303）lgC 0 16-5）,（2）一级反应和假一级反应,9,二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为,一级反应,，但实际上有二种反应物参加反应，称为,假一级反应,。,如用缓冲溶液调节 pH 值时，缓冲溶液中离子浓度（如 H+）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。,二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种,10,4、有效期,药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解 10%所需的时间，常用,t,0.9,表示。,根据（16-4）可得，,一级反应,的有效期为：,t,0.9,0.1054/K （16-6）,5、半衰期,药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解 50%所需的时间，常用 1/2 表示。,根据（16-5）可得，,一级反应,的有效期为：,t,1/2,0.693/K （16-5）,4、有效期,11,（二）温度,根据,VantHoff规则,，温度每升高10，反应速度约增加2-4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而,Arrhenius定律,则描述了温度与反应速度之间的关系：,A-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R1/T+logA,式中，是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。,（二）温度根据VantHoff规则，温度每升高10，反应,12,温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4时贮存，7天后损失效价16%；而在24贮存，7天后损失效价高达78%.,因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制,温度,，尤其是对注射液，在保证,完全灭菌,的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。,温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4时,13,（三）pH,被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变.,在pH值较低时，主要是H+的催化作用；,在pH值较高时，主要是OH-的催化作用；,pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。,酯类药物,在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4-4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。,酰胺类药物,的水解主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。甙类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。,（三）pH被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH,14,（四）水分,许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。,一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。,（四）水分许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的,15,（五）光线,光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。,光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。,（五）光线光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许,16,三 影响中药制剂稳定性的因素和稳定化措施,1影响中药制剂稳定性的因素,成分化学结构的影响,降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。,制剂工艺的影响（包括提取、分离、浓缩、干燥和成型过程）,水分的影响：,水分是许多化学反应的媒介，可导致某些药物的水解；固体药物暴露于湿空气之中，表面吸附水蒸气，可引起潮解、结块或发霉变质。,空气（氧）的影响：,空气中氧是中药制剂自氧化反应的根本原因，药物氧化的结果不仅可使含量降低，而且可能改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质。,三 影响中药制剂稳定性的因素和稳定化措施1影响中药制剂稳定,17,温度的影响：,一般来说，温度升高，反应速度加快，对反应速度常数来说是值增大。根据经验规则，温度每升高10，反应速度大约增加24倍。,pH值的影响：,液体制剂通常在某一特定的pH值范围内比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大。,光线的影响:,药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能而发生的化学反应称为光化反应。如光线照射可导致酚类氧化反应、酯类水解反应、挥发油聚合反应的发生。因此，制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。,温度的影响：,18,2稳定化措施,（1）延缓药物水解的方法,酯类、酰胺类和苷类药物易水解，可采用以下方法延缓水解。,调节pH值：调节溶液适宜的pH值，延缓药物的水解。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯属二萜类化合物，在pH值为7时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性溶液中则水解加快，当pH值接近10时，不仅内酯开环，转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。,降低温度：温度升高，反应速度加快，因此降低温度，可延缓药物的水解。对热敏感的药物在提取、干燥和成型时均应尽量降低受热温度和时间。,2稳定化措施（1）延缓药物水解的方法,19,改变溶剂：在水中不稳定的药物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶剂，延缓药物的水解。,制成干燥固体：在水中不稳定的药物可制成干燥的固体制剂，如粉针剂、干颗粒压片或粉末直接压片等。并尽量避免与水分的接触。,改变溶剂：在水中不稳定的药物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶剂，,20,（2）防止药物氧化的方法,具有酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。,降低温度：降低温度，可使药物氧化降解的速度减慢。在提取、浓缩、干燥、灭菌、贮存等过程中，应尽量降低温度。,避免光线：氧化反应可由光照引发。避光操作、避光保存均适于对光敏感的药物。,（2）防止药物氧化的方法 具有酚羟基的有效成分，易被氧化，如,21,防止药物氧化的方法,驱逐氧气：在液体容器中通入惰性气体（,如二氧化碳或氮气,），可置换容器空间中的氧气。对于固体制剂，可采用真空包装。,添加抗氧剂：抗氧剂分为水溶性和油溶性两类。常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。,控制微量金属离子：微量金属离子对药物自氧化反应有催化作用。应避免与金属器械的接触，或采取加入依地酸盐等螯合剂（如依地酸二钠）等方法，控制微量金属离子的影响。,此外，调节适宜的pH值，也是延缓药物氧化的有效方法之一。,防止药物氧化的方法驱逐氧气：在液体容器中通入惰性气体（如二氧,22,（3）制备稳定的衍生物,在不影响药物有效性与安全性的基础上，将不稳定成分制成盐类、酯类、酰胺类、高熔点衍生物或前体药物，以提高制剂的稳定性。,（3）制备稳定的衍生物 在不影响药物有效性与安全性的基础上,23,（4）改进制剂工艺,微型包囊：挥发性药物制成微囊后，囊材能使药物与外界环境（氧气、湿气、光线等）隔离，再制成片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等固体剂型，可防止在制备和贮存过程中的挥发损失。,环糊精包合：环糊精与药物分子形成包合物后，切断了药物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护。,剂型固体化：凡是在水溶液中不稳定的药物，可考虑制成固体剂型。,固体制剂包衣：中药片剂、丸剂等固体制剂包衣可降低吸湿性。,（4）改进制剂工艺微型包囊：挥发性药物制成微囊后，囊材能使药,24,小结,通过本章节的学习，了解了影响药物稳定性的因素，并掌握了有效期和半衰期的计算,小结通过本章节的学习，了解了影响药物稳定性的因素，并掌握了有,25,四、中药制剂稳定性的考核方法,留样观察法,比较