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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,IgE与抗IgE治疗在哮喘过敏级联反应中的作用,IgE与抗IgE治疗在哮喘过敏级联反应中的作用,过敏性疾病的患病率呈上升趋势,1.Pawankar R,Canonica GW,ST Holgate ST,Lockey RF,Blaiss M:The WAO White Book on Allergy(Update.2013)J.(),2.Pawankar R.World Allergy Organ J.2014 May 19;7(1):12.,过敏性鼻炎,2,4,亿,3,亿,哮喘,2,1/10,人,药物过敏,2,2-2.5,亿,食物过敏,2,世界过敏组织,(WAO),发布的白皮书重指出，过敏性疾病的患病率在全球范围内呈上升趋势，在世界范围内患病率已达,1,：,10,%,-40,%,过敏性疾病的患病率呈上升趋势1.Pawankar R,C,I,型变态反应是临床上最常见的变态反应类型,1.David T.Marc,NeuroScience,Inc.December,2009,2.,刘光辉主编,.,临床变态反应学,。出版社,:,人民卫生出版社。,IgE,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IgG,IgM,补体,巨噬细胞,NK,细胞,IgG,IgM,IgA,补体,中性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,血小板,致敏淋巴细胞,单核细胞,巨噬细胞,主要参与成份,主要参与成份,I型变态反应：,在接触变应原后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞发生脱颗粒，释放炎性介质。,I型变态反应是临床上最常见的变态反应类型1.David T,I,型变态反应是由变应原与,IgE,为主的抗体相互作用所引起局部或全身反应,刘光辉主编,.,临床变态反应学,。出版社,:,人民卫生出版社。,变应原刺激机体,诱导产生,IgE,与肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞表面,FcRI,结合,预合成的介质,新合成的介质,组胺,激肽原酶,(,形成缓激肽,),嗜酸粒细胞趋化因子,白三烯,前列腺,D2,血小板,活化因子,细胞因子,毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多,全身反应,呼吸道反应,胃肠道反应,皮肤反应,脱颗粒、合成和释放介质,过敏性休克,过敏性鼻炎,支气管哮喘,食物过敏症,荨麻疹,I,型变态反应发生的机制,相同变应原再次刺激致敏靶细胞表面,IgE,结合,I型变态反应是由变应原与IgE为主的抗体相互作用所引起局部,IgE,产生于过敏性炎症级联反应上游,Chang TW,et al.Adv Immunol.2007;93:63-119.,诱导,/,致敏,静息,IgM/IgD,B,细胞,mIgE,+,B,细胞,变应原,肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞,组胺,白三烯,类胰蛋白酶,表现,炎症,支气管痉挛,过敏性鼻炎,哮喘,过敏反应,IgE,浆细胞,触发,过敏性鼻炎,哮喘,严重过敏反应*,*定义为有致命风险的突发严重过敏反应,IgE产生于过敏性炎症级联反应上游Chang TW,et,效应细胞上结合的,IgE,在变应原暴露下介导效应细胞脱颗粒和炎症反应,3,Fc,RI=,高亲和力,IgE,受体,1,1.Balbino B et al.Pharmacol Ther.2018;191:50-64.,2.Wright JD,et al.Sci Rep.2015;5:11581.,3.David T.Marc,NeuroScience,Inc.December,2009,FcRI的结构及其与IgE的结合位点,1,过敏原,释放介质,变应原与结合在,FcRI,受体上的,IgE,结合并相互交联,2,肥大细胞,IgE,效应细胞上结合的IgE在变应原暴露下介导效应细胞脱颗粒和炎症,IgE,是过敏性哮喘气道炎症的核心，引发哮喘症状和急性发作,1.Rabe KF,et al.Allergy.2011Sep;66(9):1142-51.,2.Holgate ST.Nat Med.2012;18(5):673-83.,3.Olin JT,et al.BMJ.2014;349:g5517.,4.Stone KD,et al.J Allergy Clin Immunol.2010;125(2 S2):S73S80.,.Holgate ST,et al.Allergy.2009;64(12):17281736.,6.Fahy JV,et al.Am J Respir Crit Care Med.1997;,155(6):18281834.,7.Cromheecke JL,et al.Curr Allergy Asthma Rep.2014;14(1):408.,8.Galli SJ,et al.Nat Med.2012;18(5):693704.,9.Roth M,et al.PLoS ONE.2013;8(2):e56015.,10.Singh Am,et al.Thorax.2006;,61(9):809816.,11.Bousquet J,et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161(45):17201745.,12.Amin K.Resp Med.2012;106(1):914.,13.Pelaia G,et al.J Asthma Allergy.2011;4:49-59.,Fc,RI,肥大细胞,IgE,上皮细胞,浆细胞,变应原,树突状细胞,IgE,IgE,Fc,RI,B,细胞,慢性气道炎症,慢性支气管收缩,重塑,高反应性,迟发相反应,细胞因子,(IL4,IL5,GM-CSF),趋化因子,生长因子,T,H,2,细胞,IL4,IL13,嗜酸性粒细胞,GM-CSF,IL3,IL5,GM-CSF,IL3,IL5,GM-CSF,IL13,IgE,嗜碱性粒细胞,Fc,RI,组胺、白三烯、血小板活化因子、,类胰蛋白酶、前列腺素,D2,、细胞因子,支气管痉挛,水肿,黏液分泌,速发相反应,IgE是过敏性哮喘气道炎症的核心，引发哮喘症状和急性发作1.,IgE,是过敏性哮喘炎症反应的核心，贯穿气道炎症的全程,Palomares,et al.Int J Mol Sci.2017;18(6).pii:E1328.,临床期,临床前期,致敏阶段,早发相,迟发相,慢性期,重建,降低粉功能,急性发作,炎症,急性,慢性,树突状,细胞,嗜碱性,粒细胞,嗜酸性,粒细胞,巨噬,细胞,肥大,细胞,中性,粒细胞,IgE是过敏性哮喘炎症反应的核心，贯穿气道炎症的全程Palo,总,IgE,水平与哮喘密切相关,1.Burrows B,et al.N Engl J Med.1989 Feb 2;320(5):271-7.,2.Anupama N,et al.Thai J Physiol Sci.2005;18(3):35-40.,3.Tanaka A,et al.Respir Res.2014 Nov 20;15:144.,4.Maneechotesuwan K,et al.J Med Assoc Thai.2010 Jan;93 Suppl 1:S71-8,5.Carroll WD,et al.Arch Dis Child.2006 May;91(5):405-9.,哮喘的患病风险增加,1,哮喘急性发作,的比例增加,3,哮喘的严重程度增加,2,哮喘患者的,住院风险增加,5,哮喘患者的,ICS,处方增加,5,IgE,哮喘的控制,水平降低,3,4,与无哮喘人群相比，哮喘患者的,IgE,水平显著升高（,P0.0001,）,1,在哮喘患者中，,IgE,水平更高与哮喘严重程度及控制不佳相关,2-5,总IgE水平与哮喘密切相关1.Burrows B,et,Busse et al,J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-90,“由于,IgE,是过敏性反应发生与发展的,一个早期和重要介质,，因此它是治疗哮喘的一个有前景的治疗靶点,“,“阻断,IgE,的一个明显好处是在介质释放之前的启动阶段过敏级联反应就被中断。因此，,炎症能够被阻止而不是被抑制,“,Busse et al,J Allergy Clin Im,抗,IgE,人源化单克隆抗体,由人,IgG,组成，互补决定区来源于鼠抗,IgE,抗体,“人源化”使得来源于鼠的分子序列占奥马珠单抗分子的比例,5%,，使发生免疫反应的可能性最小化,茁乐,(,奥马珠单抗,),：抗,IgE,人源化单克隆抗体,1.Ledford DK,et al.Expert Opin Biol Ther 2009;9(7):933-943.,2.Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):S77-83.,3.Presta LG,et al.J Immunol 1993;151(5):2623-2632.,4.XOLAIR(omalizumab)for subcutaneous use Prescribing Information.Genentech,Inc.January 2010,奥马珠单抗分子结构,1,鼠,CDR,(,互补决定区,),(95%,分子）,高度人源化，高度亲和力，高度特异性,抗IgE人源化单克隆抗体茁乐(奥马珠单抗)：抗IgE人源化,奥马珠单抗的作用机制,核心作用机制,其他潜在机制,与游离,IgE,结合，阻断,IgE,与,FcRI,的结合,降低,Fc,RI,表达,奥马珠单抗可能通过增加干扰素分泌，减少病毒复制，从而预防病毒感染诱发的哮喘急性发作,1,2,减少,IgE,+,B,细胞数量和抑制,IgE,合成,4,奥马珠单抗,-IgE,复合物可捕获变应原,5,3,奥马珠单抗的作用机制核心作用机制其他潜在机制与游离IgE结合,奥马珠单抗与,IgE,结合，,减少游离,IgE,水平，阻断其与受体结合,1.Sutton BJ&Gould HJ.,Nature.1993;366(6454):421-8,.,2.Holgate ST.World Allergy Organ J.2014;7(1):17.,3.,Pelaia G,et al.J Asthma Allergy.2011;4:49-59,.,4.,Holgate ST,et al.Allergy.2009;64(12):17281736.,变应原,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,B,细胞,活化的,B,细胞,IgE,介导的,记忆,T,细胞活化表达,Fc,RI,奥马珠单抗与游离,IgE,结合,，,阻断其与受体,Fc,RI,的结合，,从而减少,IgE,对过敏级联反应的影响,与游离,IgE,结合,奥马珠单抗,V,H,V,L,C,L,C,4,C,3
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