CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,*,CYP2C19 基因检测作为药物反应的预测标志物,Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response,1,1,a,CYP2C19 基因检测作为药物反应的预测标志物Gene,内容,2,2,a,内容22a,第一部分,个体化医疗研究现状,3,3,a,第一部分个体化医疗研究现状33a,药物安全与个体化医疗,4,“,用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”；,个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医院赖以追求的治疗模式。,4,a,药物安全与个体化医疗4“用药的安全有效是中国政府最为关注的,药物安全与个体化医疗,5,因药物不良反应住院的病人,250,万,/,每年,直接死亡,20,万,25-30%,的药物代谢基因为慢代谢型,药物代谢可能特别慢，造成代谢产物堆积或有效活性浓度不足等不良反应,5,a,药物安全与个体化医疗5因药物不良反应住院的病人250万/每年,年龄,老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素,食物,/,吸烟,/,合并症,病程,器官功能,遗传结构与,基因型,合并用药,患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性,心、肝、肾、神经系统功能等病生理基础,用药史、过敏史、,遗传因素（酶缺陷、酶异常）,药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，,PK,、,PD,满足治疗需求,药物和机体间相互作用、药物相互作用,合理用药影响因素,6,6,a,年龄性别身高、体重环境因素合并症病程 器官功能遗传结构与基,根据个体的基因型确定药物剂量,UM,EM,PM,IM,7,a,根据个体的基因型确定药物剂量UMEMPMIM7a,个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。,预警,(Predictive),疾病概率史,-DNA,序列,定期体检和血液蛋白参数检测,预防,(Preventive),生活方式的改变和避免危险因素,疫苗,重点在疗养,个体化治疗,(Personalized therapy),根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案,开发针对独特遗传变异人群的药物,参与,(Participatory),病人了解疾病并参与用药选择,BaiO,4P,型个体化医学,8,a,个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期,我国政府高度重视基因检测,2007,年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确,将基因检测诊断试剂产品归为,类体外诊断试剂,管理。,9,9,a,我国政府高度重视基因检测2007年国家卫生部也已明确将个体化,4.,用药指导的分子生物学检验,化学药物用药指导的基因检测,CYP2C19,基因多态性检测,CYP2C9,和,VKORC1,基因多态性检测,MTHFR,（,C677T,）基因检测,10,a,4.用药指导的分子生物学检验 10a,收集病人,DNA,样本,进行基因分析以决定病人药物反应特性,可行性药物选择,疾病的诊断,临床基因分析流程,11,11,a,收集病人DNA样本进行基因分析以决定病人药物反应特性可行性药,第二部分,12,CYP2C19,基因多态性,12,a,第二部分12CYP2C19基因多态性12a,细胞色素P450代谢细胞内药物反应,13,细胞色素,P450(Cyp450s),是改变药物化学结构以利于排除的酶类。,定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞内，有,50,种以上的基因表达。,cyp450,结构，表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收、清除的不同。,CYP450,系统主要有,CYP1A2,、,2A6,、,2B6,、,2C,、,2D6,、,2EI,和,3A,等，它们分别占肝脏,P450,总量的,13%,、,4%,、,0.2%,、,20%,、,l-2%,、,7%,和,30%,。,13,a,细胞色素P450代谢细胞内药物反应13细胞色素P450(Cy,CYP2C19是P450系统中重要一员,CYP2C19,主要表达在肝组织，在肠壁，特别是十二指肠，也有显著的表达。,由,490,个氨基酸组成的蛋白,与,CYP2C8,2C9,and 2C18,基因一起紧密的定位于,10,号染色体,14,14,a,CYP2C19是P450系统中重要一员CYP2C19主要表达,CYP2C19 基因型的等位基因变化,15,15,a,CYP2C19 基因型的等位基因变化1515a,目前，在已发现的,CYP2C19 25,个突变等位基因中，至少有,10,个造成了酶活性的改变，其中慢代谢型以,CYP2C19,2,、,CYP2C19,3,为主，快代谢型以,CYP2C19,17,为主。,检测,2,、,3,两个位点，可覆盖,99%,以上中国突变人群。,CYP2C19,中国人群突变频率,16,a,目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有,第三部分,17,CYP2C19,基因检测与临床药物反应,17,a,第三部分17CYP2C19基因检测与临床药物反应17a,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物,注：经,CYP2C19,代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！,18,a,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物 注：经CYP2C1,CYP2C19不同基因型相关药物反应,19,19,a,CYP2C19不同基因型相关药物反应1919a,1.治疗胃酸相关性疾病,质子泵抑制剂,奥美拉唑,omeprazole,兰索拉唑,lansoprazole,泮托拉唑,pantoprazole,雷贝拉唑,rabeprazole,埃索美拉唑,Esomeprazole,Hours after 40 mg omeprazole,Mean95%confidence limits of,omeprazole(mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,Eur J Clin Pharmacol,(2009)65:5564,20,20,a,1.治疗胃酸相关性疾病质子泵抑制剂Hours after 4,2.神经类药物,癫痫和抑郁症相关精神科药物，包括：,氟西汀,丙咪嗪,安定,西酞普兰,苯妥英,苯巴比妥,氯米帕明,丙戊酸等,中国汉族健康男性细胞色素,P450,酶,2C19,遗传多态性对艾司西酞普兰在人体内代谢的影响,.,北京大学第六医院 杨琴 等,21,21,a,2.神经类药物癫痫和抑郁症相关精神科药物，包括：中国汉族健康,3.抗真菌药物,Voriconazole,伏立康唑,广谱抗真菌药物,a.,在,PMs,血清中伏立康唑药物浓度是,Ems,中的,4,倍,b.,CYP2C19*x/*17,型中,C,max,最低,J Clin Pharmacol 2009;49:196-204,22,22,a,3.抗真菌药物VoriconazoleJ Clin Phar,氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因,MDRI,（,mutidurgre-sistance,）或三磷酸腺苷结合盒蛋白,B,家族成员,I,（,ABCBI,）编码的,P-,糖蛋白（,P-gp,）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。,氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面,ADP,受体（,P2Y12,）结合，减少,ADP,结合结合位点，阻断,ADP,对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进,cAMP,依赖的舒血管物质磷酸蛋白（,VASP,）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白,b/a,受体结合及继发的,ADP,介导的糖蛋白,GPb/a,复合物的活化，进而抑制血小板聚集。,4.抗血小板聚集药物,目前有两种规格：赛洛菲的波立维（,75mg,）、深圳信立泰的泰嘉（,25mg,）,23,a,氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸,血小板反应多样性,（,Variability Of Response,，,VPR,）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应：,低反应者,(,血小板聚集抑制率下降,),可能会发生较高的血栓性事件,高反应者,(,血小板聚集抑制率升高,),可能引发高出血风险,氯吡格雷抵抗,（,clopidogrel resistance,CR,）：大约,5-35%,患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。,CR,原因：,遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。,Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:150516,Angiolillo DJ et al.Am J Cardiol.2009;103(suppl):27A34A,氯吡格雷血小板反应多态性,24,a,血小板反应多样性（Variability Of Resp,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高,1,.J Intern Med,2002,252(3):233-238 4.Eur Heart J,2003,24:193,2,.Circulation,2003,107(23):2908-13 5.Circulation,2004,109:3171,3,.Thromb Haemost,2003,89(5):783-7,早期（,2002,至,2005,年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：,25,a,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.J Int,October,2006,Hulot et al identify CYP2C19 polymorphisms as major determinant of variability in platelet aggregation in healthy subjects;additional publications later confirm this finding,2006,2007,2008,May,2008,Trenk et al find CYP2C19 polymorphism,is associated with adverse outcomes for,patients on clopidogrel followed for one year,2009,December,2008,Three additional outcome studies,including TRITON-TIMI 38,demonstrate a higher risk of CV events for CYP2C19 poor metabolizers on clopidogrel,May,2009,FDA revises clopidogrel label to include descriptive,Information about individuals with genetically,reduced CYP2C19 act