免疫抑制剂在风湿病中的应用--课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,PPT课件,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,免疫抑制剂在风湿病中的应用,1,PPT课件,免疫抑制剂在风湿病中的应用1PPT课件,2,PPT课件,2PPT课件,糖皮质激素,*局部用药避免使用无生物活性制剂,3,PPT课件,糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂3PPT课件,糖皮质激素,*胎盘通过,/,乳汁分泌,*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物,4,PPT课件,糖皮质激素*胎盘通过/乳汁分泌4PPT课件,糖皮质激素与,HPA,轴,每日生理分泌量1020mg,清晨达峰，夜间低谷,应激刺激增加合成释放,对负反馈敏感,长期抑制可导致肾上腺萎缩，对应激的调节能力下降,突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等,5,PPT课件,糖皮质激素与HPA轴每日生理分泌量1020mg5PPT课件,糖皮质激素的药理作用,6,PPT课件,糖皮质激素的药理作用6PPT课件,糖皮质激素的药理作用,7,PPT课件,糖皮质激素的药理作用7PPT课件,糖皮质激素的不良反应,骨骼：骨质疏松、骨坏死,肌肉：类固醇肌病,胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎,免疫：感染（包括TB）,心血管：高血压、早发动脉硬化,代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制,眼：白内障、青光眼,皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛,精神行为,8,PPT课件,糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死8PPT课件,糖皮质激素的用量用法,给药,方式,起始剂量,及疗程,减量,方案,维持,剂量,口服,/,静脉,/,局部,/,肌注,顿服,/,分次,每日,/,隔日,冲击,大剂量,中等剂量,小剂量,足量？,每周减,5%10%,15mg/d,7.5mg/d,停药？,9,PPT课件,糖皮质激素的用量用法给药起始剂量减量维持口服/静脉/冲击每周,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARDs,1,环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢素,A,FK 506,2,甲氨蝶呤,来氟米特,硫唑嘌呤,3,羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,沙利度胺,植物药：,雷公藤多甙,白芍总甙,10,PPT课件,Disease Modifying Anti-Rheumat,CyclophosphamideCTX,（,CYC,）,周期非特异性烷化剂,与,DNA,交联，导致细胞凋亡，细胞毒,阻断快速分裂的,S,期细胞,抑制,T,、,B,细胞分化和增殖,抗炎作用,11,PPT课件,CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特异,CyclophosphamideCTX,（,CYC,）,【,临床应用,】,【,不良反应,】,骨髓抑制（,710,天谷底，,14,天恢复，根据最低点决定下次用量）,胃肠道反应（,0.4g,）,出血性膀胱炎（,1g,以上水化，上午给药，美司钠-结合CTX的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，,0,，,3,，,6,，,9h,）,性腺毒性（,40,以上影响大）,肝功能损伤、脱发、继发肿瘤,【,用法与用量,】,口服：,23mg/kg/d 100200mg/d,静脉：,46g,起效,68g,一定有效 争取,23,个月达标,诱导缓解总量,30g,（静脉量）,停,3,个月以上，治疗需重新积累,【,美国,FDA,孕妇分级,】,D,级。用药期间停止哺乳,增殖性,肾炎,肺间质,病变,心肌,病变,神经系统,病变,血管炎,眼炎,12,PPT课件,CyclophosphamideCTX（CYC）【临床应用,CTX in LN,Houssiau FA et al.Arthritis Rheum.2002;46:2121-31,随机对照试验，欧洲人群,III/IV/V,型,LN,诱导治疗（,n=90,）,LN,缓解率：,LD,（,71%,）,vs.HD,（,54%,）,P=0.36,HD,高剂量,CYC 0.5-1g/m,2,，,每月,1,次,6,次,+,每,3,月,1,次,2,次,LD,低剂量,CYC 500mg,，,每,2,周,1,次,6,次,13,PPT课件,CTX in LNHoussiau FA et al.Ar,CTX in Vasculitis,75,岁以上减量，,Ccr30,减量,2530%,14,PPT课件,CTX in Vasculitis 75岁以上减量，C,Mycophenolate Mofetil MMF,1896年由青霉属真菌培养基中获得,1995年FDA批准用于器官移植,口服吸收迅速，1h血药浓度达峰,生物利用度高,吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）,肝脏转化，肾脏代谢,15,PPT课件,Mycophenolate Mofetil MMF1896,【不良反应】,感染,骨髓抑制（WBC3.010,9,/L减药，WBC2.010,9,/L停药）,胃肠道反应,【注意事项】,费用昂贵,起效慢，至少3月方能判断疗效,【用法与用量】口服：12g/d,【,美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。,抑制活化淋巴细胞增殖,抑制,B,细胞合成抗体,抑制肾小球系膜细胞增殖,抑制血管平滑肌增殖,减少炎症细胞趋化和聚集,阻断嘌呤核苷酸,经典合成途径，,耗竭鸟嘌呤核苷酸,阻断,DNA,的合成,淋巴细胞缺乏补救合成途径,抑制次黄嘌呤单核苷,酸脱氢酶（,IMPDH,）,Mycophenolate Mofetil MMF,【,作用机制,】,16,PPT课件,【不良反应】抑制活化淋巴细胞增殖阻断嘌呤核苷酸淋巴细胞缺乏补,ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs.CYC,Appel GB et al.J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.,多中心随机对照试验，,III/IV/V,型,LN,的诱导治疗（,MMF 2.5-3g/d vs.CYC 0.5-1g/m,2,每月,1,次）,疗程,24,周，,n=370,17,PPT课件,ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs.CYC Ap,Cyclosporin,ACsA,1972年 Borel发现 1979年 用于RA的治疗,18,PPT课件,Cyclosporin ACsA 1972年 B,【,临床应用,】,【,不良反应,】,肾毒性（监测,Cr,、电解质，,Cr,升高,30%,减量，,Cr,持续升高停药；,不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用）,高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性,HTN,、,NPLE,不用）,肝损（胆管酶升高为主）,齿龈增生、多毛、震颤,高钾、低镁、高尿酸,【,用法与用量,】,口服：,3,5mg/kg/d,（分,23,次服用，监测血药浓度在,150250/100300pg/ml,）,【,药物相互作用,】,三唑类抗真菌药抑制,CYP3A,增高,CsA,血药浓度,【,美国,FDA,孕妇分级,】,C,级。用药期间不宜哺乳,膜性,肾炎,难治性,肾炎,血液系统,受累,PM/DM,纵隔气肿,难治性,血管炎,BD,眼炎,优势：,没有骨髓抑制,起效较快,2w,4w,Cyclosporin ACsA,19,PPT课件,【临床应用】膜性难治性血液系统PM/DM 难治性BD眼炎,后循环脑病,20,PPT课件,后循环脑病20PPT课件,Tacrolimus,FK506,1985年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物,1989年用于临床,口服吸收缓慢，血药浓度3天达稳态,与脂肪同服，生物利用度下降,作用机制与CsA类似,对细胞毒T细胞抑制作用是CsA的30100倍,21,PPT课件,Tacrolimus FK506 1985年，从链霉菌发酵,【,临床应用】,肺间质病变 LN（V型为主）ITP 难治型RA,【,不良反应】,高血压、Af（注意血压，ECG、Echo）,高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）,肾损害（监测Cr、Urea）,凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）,【,用法与用量,】,口服：,0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，监测,血药浓度在38/510pg/ml）,【药物相互作用】不与CsA合用,三唑类、PPI、大环内酯类、达那唑,利福平,【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间停止哺乳,Tacrolimus FK506,22,PPT课件,【临床应用】Tacrolimus FK506 22PP,Tacrolimus FK506,23,PPT课件,Tacrolimus FK506 23PPT课件,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARDs,1,环磷酰胺,霉酚酸酯,环孢素,A,FK 506,2,甲氨蝶呤,来氟米特,硫唑嘌呤,3,羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,沙利度胺,植物药：,雷公藤多甙,白芍总甙,24,PPT课件,Disease Modifying Anti-Rheumat,1940 Seeger合成用于Cancer,1951年用于RA,叶酸类似物,口服生物利用度50100%,4h后滑膜浓度血浆浓度,高亲和结合并抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成,抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及细胞因子合成及释放,影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用,MethotrexateMTX,25,PPT课件,1940 Seeger合成用于CancerMethotre,MethotrexateMTX,【,临床应用】,关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、,MRH、SAPHO等）,SLE/SS等CTD中枢受累的鞘内注射,【不良反应】,肺损害,:急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水,肺结节,肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象）,胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）,中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等,【用法与用量】,68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周,鞘注 10mg/次；,副作用的处理：叶酸（15mg/w，5mg）24小时后服用。,严重副作用，停药，亚叶酸解毒,【药物相互作用】,任何影响肾功能的因素，,延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。,【美国FDA孕妇分级】,X级。用药期间禁止哺乳。,26,PPT课件,MethotrexateMTX【临床应用】26PPT课,LeflunomideLEF,1970s德国Hoeschst公司,1985年用于动物关节炎模型,1998年FDA批准用于RA,近年批准用于LN,口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用,抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力）,抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖,抑制NF-,B的活化,抑制B细胞活化，抗体形成,抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走,27,PPT课件,LeflunomideLEF1970s德国Hoeschs,【,临床应用】,关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等）,SLELN,GPA等血管炎、其他CTD,【不良反应】,胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等,皮疹、脱发,肝功能损害,（3倍以上停用）,白细胞下降（WBC 2.010,9,/L停用）,周围神经病变,高血压,【用法与用量】,1020mg/d,LN诱导缓解 3050mg/d,【美国FDA孕妇分级】,X