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提,妊娠期母体药代动力学特点,药物的吸收,妊娠时胃酸分泌减少,胃肠活动减弱,使口服药物吸收也减慢,达峰时间推后,生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。,药物的分布,妊娠期孕妇血浆容积增加约,35,50%,,血浆增加,(,约,50%),多于红细胞增加,(,约,25%),,故血液稀释。体液总量平均增加,8L,,细胞外液增加约,1.5L,,故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿,则药物需要量应高于非孕妇女。,5,妊娠期母体药代动力学特点 药物的吸收 5,药物与蛋白结合,妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快,但因血容积增加,使血浆清蛋白浓度降低,形成生理性血浆蛋白低下。同时,妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据,蛋白结合能力进一步下降,使药物游离部分增多,孕妇用药效力增高。,药物的代谢,妊娠时肝血流量改变不大,但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高,导致肝微粒体酶活性增加有关。,药物的排泄,妊娠期肾血流量增加,25%,50%,,肾小球滤过率增加,50%,,多种药物的消除率加快,尤其是主要经肾排出的药物。,妊娠期母体药代动力学特点,6,药物与蛋白结合 妊娠期母体药代动力学特点 6,药物理化性质:易穿过胎盘,分子量小(小于,600-1000,碳单位),离子化程度低,胎盘结构与血流量:易穿过胎盘,胎盘面积增大(月份增加),绒毛上皮变薄(晚期为早期,1/10,),血流量大,母体因素:血清蛋白结合率:孕期白蛋白下降,药物结合力下降,游离药物上升,易穿过胎盘 半衰期 血容量,药物在胎盘转运的,影响因素,7,药物理化性质:易穿过胎盘药物在胎盘转运的影响因素7,药物在胎儿体内的吸收,:,胎盘转运,是药物的主要吸收方式,药物由脐肝胎儿全身,通过肝脏时亦存在首过效应。,羊膜转运,药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的,1/10,1/20,,游离型药物比例增大,可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收(妊娠第,12,周后),后者形成药物的羊水肠道循环。,胎儿的药代动力学特点,8,药物在胎儿体内的吸收:胎儿的药代动力学特点8,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大,肝、脑等器官血流量大,药物浓度较高。约有,60%,80%,脐静脉血流经肝脏,故肝脏药物浓度高,形成胎儿的肝脏首关效应;胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统。,胎儿药物代谢,肝脏代谢,但与成年人相比,其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的,30%,50%,。(巴比妥、,V,it,B,和,V,it,C,),肝外代谢,胎儿的肾上腺比成年人大,且具有很高的细胞色素,P450,酶活性,对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。(苯妥英钠),胎儿的药代动力学特点,9,胎儿的药代动力学特点9,药物对胎儿的不良影响,致畸作用,致突变作用,致癌作用,非致畸性有害影响,10,药物对胎儿的不良影响致畸作用10,?,您知道,“,全,”,或,“,无,”,的意思吗?,受精后的,2,周内,孕卵着床,前后,药物对胚胎的影响是“全”,或“无”的。,“,全,”,表现为胚胎早期死亡导致流产。,“,无,”,则为胚胎继续发育,不出现异常。,11,?您知道“全”或“无”的意思吗?受精后的2周内,,致畸高度敏感期,受精后,38,周(停经,510,周)称“致畸高度敏感期”。,神经组织于,1525,日,心脏于,2040,日,肢体于,2446,日,眼畸形在,2439,日,外生殖器在,3655,日,由于许多器官是同期形成的,所以一种药物可造成多发畸形。,12,致畸高度敏感期受精后38周(停经510周)称“致畸高度敏,各种畸形发生时间与胎龄关系,胎龄,第,3,周,第,4,周,第,5,周,第,6,周,第,7,周,第,8,周,畸,型,心异位,脐膨出,气管食瘘,腿短小,先天心脏病,先天心脏病,脐膨出,缺肢畸形,半脊椎,腕或踝脱臼,室间隔缺损,短头,缺肢畸形,气管食管瘘,白内障,兔唇、无下颌,肺动脉狭窄,短手指,并腿畸形,半脊椎,腿短小,白内障,指脱臼,鼻骨发育不全,顔面裂,先天心脏病,腭裂、小下颌,腕或踝脱臼,主动脉异常,短头,13,各种畸形发生时间与胎龄关系 胎龄 第3周 第4周 第,孕妇合理用药原则,(一)用药必须有明确的指征,避免不必要的用药,因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。,(二)只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。,(三)若病情甚轻容许推迟治疗者,则尽量推迟到妊娠中,晚期在治疗。,(四)新药、老药同样有效时,应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证,故对新药的使用更须谨慎。,14,孕妇合理用药原则(一)用药必须有明确的指征,避免不必要的,(五)对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重,因得知妊娠往往在停经后,40,天左右,此时已是受精后,3,周多。(妊娠,5-6,周),(六)注意父体用药对其后代是否有致畸作用。,(七)孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”,在不影响治疗效果的情况下,选择对胎儿影响最小的药物。,孕妇合理用药原则,15,孕妇合理用药原则15,FDA,:药物对胎儿的危险性等级分类表,A,有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。(多种维生素),B,在动物实验中未显示对胎儿的危险,但无孕妇的对照组;或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响,但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种,(青霉素类)。,C,对动物和人类无恰当的研究,或者动物实验对胎儿不利,但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物属于此类。,D,已有证据证明该药物对胎儿有危险,但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。(卡马西平和苯妥英钠)。,X,已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。(维甲酸),16,FDA:药物对胎儿的危险性等级分类表A 有人,FDA,对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的 判断意见,类别,动物实验结果,孕妇接触结果,孕期能否服用,A,无,阴性,如需要可用,B,阴性,不详,同上,阳性,阴性,同上,C,阳性,不详,如利大于害可用,D,阴性或不详,阳性,仅用于危及生命的患者,X,阳性,阳性,害大于利,不用,17,FDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的,哺乳期合理用药原则,哺乳期妇女用药应明确指征。,哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳刚结束时,与下次哺乳相隔,4,小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间,尽量避开,药物高峰期。,若哺乳期妇女必须用药,而药物对有害或不能证实是否无害时,,可暂停哺乳。,18,哺乳期合理用药原则18,孕产妇常用药物,抗生素,青霉素类,:,包括苄青霉素、氨苄青霉素,异恶唑类青霉素和其他半合成的广谱青霉素。妊娠期使用对孕妇和胎儿相对安全。但较晚问世的一些制剂如:呱拉西林、美洛西林等,对胎儿安全性的研究尚不充分,应在特需情况下才考虑应用。,妊娠合并淋病、梅毒之首选药物。,19,孕产妇常用药物抗生素青霉素类:19,孕产妇常用药物,抗生素,头孢菌素类:,一般认为妊娠期使用对孕妇和胎儿均为安全。有些头孢类抗生素中含有甲基硫四唑侧链(,MTT),MTT,可使凝血减少,动物实验还发现,MTT,有睾丸毒作用,妊娠期禁用。多数头孢类抗生素少量入乳,哺乳期妇女应用本品需警惕影响胎儿肠道菌群。,红霉素类:,依托红霉素会出现可逆的肝毒性,其它红霉素无此现象。孕妇避免使用,哺乳期少用。阿奇霉素(希舒美)妊期无特殊不选用,哺乳期慎用。,20,孕产妇常用药物抗生素20,孕产妇常用药物,抗生素,氨基糖苷类:,引起不可逆性耳中毒,新霉素、卡那、丁胺影响听力(耳蜗)链霉素、庆大主要累及前庭(平衡功能),氨基糖苷类药物还可引起肾毒性(近曲小管上皮受损)的大小次序为:卡那西索米星庆大、丁胺妥布链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用,哺乳妇女慎用。,四环素类:,由于四环素可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合,因此服用四环素可致牙齿黄染,牙釉质发育不良及龋齿,并可导致骨发育不良。,孕妇禁用,哺乳妇女慎用。,氯霉素:,抑制骨髓造血机能新生儿与早产儿肝发育不全,排泄能力差,使氯霉素的代谢、解毒过程受限制,导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生循环衰竭(灰婴综合症)。,孕妇禁用,哺乳妇女禁用。,21,孕产妇常用药物抗生素21,孕产妇常用药物,抗生素,磺胺类:,致新生儿肝功不完善,易发黄疸和高胆红素血症。妊娠晚期不宜使用,哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。,抗结核药:,孕期结核首选乙胺丁醇。,抗真菌药:,应用咪唑类、制霉菌素,未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎;酮康唑可对动物致畸,虽人类中无证据,如孕妇确有应用指征,(,如真菌性败血症危及孕妇生命,),,需衡量利弊作出决定,酮康唑可分泌到乳汁,增加新生儿核黄疸的机率,哺乳期妇女应慎用。,22,孕产妇常用药物抗生素22,孕产妇常用药物,抗寄生虫和抗病毒药,抗寄生虫病药,:,对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用,有争议。甲硝唑在动物有致畸作用,但临床未得到证实,孕早期不用为宜,孕中、晚期可选用。,抗病毒药,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨及替诺福韦,FDA,被归为,B,类,这些药物在动物试验中无致畸证据,但在人类尚未进行充分的评估,若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过了对母亲及胎儿的潜在风险,则可以使用这些药物进行治疗。世界卫生组织(,WHO,)药品不良反应数据库中,有关利巴韦林的不良反应报告共,8600,余例,其中不良反应表现为胎儿异常的有,126,例次,明确为畸形的有,45,例次,涉及多个系统的畸形;不良反应表现为肿瘤的有,81,例次;不良反应表现为溶血性贫血的有,123,例次。利巴韦林禁用。,23,孕产妇常用药物抗寄生虫和抗病毒药23,孕产妇常用药物,镇静催眠药,地西泮:,动物实验发现地西泮有致畸作用:腭裂、唇裂
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