肝功能障碍患者合理用药-房文通课件

Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,肝功能不全临床用药,南京医科大学第一附属医院,临床药理学,教研室,房文通,肝功能不全临床用药南京医科大学第一附属医院,1,2024/11/12,2,药物,肝脏肾脏与药物体内处置,肝脏代谢,（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍,药效增强,药效降低,肾功能障碍,药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,2023/9/142药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肾脏,2,2024/11/12,3,肝功能不全,（,hepatic insufficiency,）,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的,物质代谢障碍,、,解毒功能降低,、,胆汁的形成和排泄障碍,及,出血倾向,等肝功能异常改变，称之。,肝性脑病,严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起,中枢神经系统功能紊乱,，又称为肝功能衰竭,（,hepatic failure,）。,2023/9/143 肝功能不全（hepatic insuf,3,转氨酶异常,肝功能异常,2024/11/12,4,转氨酶异常肝功能异常2023/9/144,4,反映肝脏功能的指标,肝脏合成功能,白蛋白,凝血因子,胆碱酯酶,肝脏排泄功能,胆红素,胆汁酸,肝脏功能分级,肝脏代谢功能,糖脂蛋白代谢,激素灭活代谢,毒性产物代谢,药物代谢,肝脏酶学,转氨酶,碱性磷酸酶,乳酸脱氢酶,反映肝脏功能的指标肝脏合成功能肝脏代谢功能,5,反映肝脏功能损害的指标,基本功能,合成：,白蛋白,，,前白蛋白,，,PT,，胆碱酯酶，胆固醇,排泄：,胆红素,，,胆汁酸,，色素,(,靛青绿等,),代谢：药物代谢,(,氨基比林，色氨酸等,),免疫：,球蛋白,(,肝巨细胞,),Markers,肝细胞损伤：,转氨酶,乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等,胆汁淤积：胆红素,胆汁酸,胆固醇等,肝纤维化,/,硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等,肝癌：,AFP,，,GGT-II,，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶,-1,反映肝脏功能损害的指标基本功能,6,2024/11/12,7,肝脏疾病常见的原因,生物性因素,病毒、细菌、寄生虫等,化学性因素,工业毒物、抗生素、药物,慢性酒精中毒,遗传性因素,肝豆状核变性、原发性血色病等,免疫性因素,原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素,饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,2023/9/147肝脏疾病常见的原因 生物性因素 营养性因,7,2024/11/12,8,肝功能,障碍,病理生理,改变,药动学,改变,吸收,分布,代谢,排泄,药效学,改变,基础内容：,重点内容：,肝功能障碍时的用药原则,Outline,2023/9/148肝功能病理生理药动学吸收分布代谢排泄基础,8,2024/11/12,9,一、肝功能障碍时的病理生理改变,2023/9/149一、肝功能障碍时的病理生理改变,9,2024/11/12,10,一、肝功能障碍时的病理生理改变,肝血流量下降,门静脉高压,：肝窦血流受阻肝窦压,侧支循环的建立与扩大,：,门静脉体静脉,-,广泛交通支,水、电解质代谢紊乱,：肝性腹水、低钾与低钠,糖、蛋白质代谢障碍,：低血糖、白蛋白及运载蛋白,胆汁分泌和排泄障碍,：血浆高胆红素,生物转化功能障碍,：药物代谢、解毒功能及激素灭活,凝血功能障碍：,凝血因子,（,、,、,、,）,合成减少,2023/9/1410一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量,10,2024/11/12,11,二、肝功能障碍对药代动力学的影响,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,2023/9/1411二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流,11,2024/11/12,12,吸收,药物,胃肠道,血液,2023/9/1412 吸收药物胃肠道血液,12,2024/11/12,13,“,门静脉,-,体静脉,”,侧枝循环的建立,口服药物,肠道吸收 门静脉肝脏代谢,50%,75%,体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig 1a-normal anatomy,FIG 1b-The architecture,of intrahepatic shunt,Fig 1c-The extrahepatic,shunt,2023/9/1413“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立肝硬化,13,2024/11/12,14,具有,“,肝首过消除效应,”,的药物,如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、,“,他汀,”,类,(,生物利用度,20%),、硝苯地平、尼群地平,(,30%),、利多卡因等,侧枝循环对药物吸收的影响增强：,1,多数口服药物生物利用度增加,2,“,肝首过效应,（,liver first pass effect,),”,减小,药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至,200%,2023/9/1414具有“肝首过消除效应”的药物侧枝循环对,14,2024/11/12,15,胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少,胆汁分泌减少对药物吸收的影响：,1,脂溶性高的药物吸收减少,脂溶性维生素（维生素,A,、,D,、,K,、,B,12,）,地高辛,水合氯醛、地西泮,2,无机盐（钙、铁）吸收减少,2023/9/1415胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少胆汁分,15,2024/11/12,16,低蛋白血症,：,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd,低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,肝硬化时游离型药物浓度改变（,%,）,分布,高胆红素血症,：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争,结合白蛋白，使血液中,游离药物浓度,2023/9/1416低蛋白血症：肝硬化时游离型药物浓度改变,16,2024/11/12,17,代谢,摄取 代谢消除,t,1/2,药效增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响环节,2023/9/1417 代谢摄取 代谢消除 肝,17,2024/11/12,18,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：,经代谢灭活的药物,：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应,利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等,经代谢活性增强的药物,：肝脏疾病可能导致药效明显减弱,泼尼松、可的松、维生素,D,3,、环磷酰胺等,某些具有活性代谢产物的药物,：肝脏疾病可能导致药效相应减弱,依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等,代谢产生毒性代谢物,：活性物质生成减少,异烟肼,2023/9/1418肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：,18,2024/11/12,19,排泄,经胆道排泄的药物特点：,可主动分泌,药物是极性物质,相对分子量,300,（,5000,以内），,500,左右胆汁排泄率高,胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一,肝肠循环：延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量,胆汁药物浓度,血浆药物浓度,2023/9/1419 排泄经胆道排泄的药物特点：胆汁清,19,2024/11/12,20,效应变化,：,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄,1,、胆汁排泄,药物体内蓄积,2,、,肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！,2023/9/1420效应变化：2、肝病状况下，胆道感染时,20,2024/11/12,21,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,2023/9/1421 不同肝脏疾病对药代动力学的影响,21,2024/11/12,22,肝功能障碍患者药动学相关问题：,肝功能障碍与肝清除率,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,肝功能损害程度与药物清除的关系,2023/9/1422肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能,22,2024/11/12,23,1,肝清除率,CL,H,CL,H,=QER=Qf,u,CL,int,/(Q+f,u,CL,int,),Q,：肝血流量,ER,：肝摄取率,f,u,：游离药物分数,Cl,int,：肝脏内在清除率,(,肝药酶活性、肝内药物转运速率,),2,肝清除率,CL,H,的意义,肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标,影响因素：,肝血流量、蛋白结合率、,肝脏内在清除率,/,肝药酶活性,肝功能障碍与肝清除率,2023/9/14231 肝清除率CLH 肝功能障碍与肝,23,2024/11/12,24,肝功能损害程度与药物清除的关系,肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的,临床表现、实验室检查,来评估严重程度。,Child,分级法：,1964,年,Child,根据肝病患者的,3,项临床指标,（,腹水、神经症状、营养状态,）,及,2,项实验室检查指标,（,胆红素、白蛋白,），,将严重度分为,A,、,B,、,C,三级,Child-Pugh,分级法：,1973,年，,Pugh,在,Child,分级的基础上，,去掉营养状态,，加入,凝血酶原时间,一项，将严重度分为轻、中、重三度。,目前临床使用的是,Child-Pugh,分级法,2023/9/1424 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功,24,2024/11/12,25,Child-Turcotte-Pugh,分级,(CTP),共,5,项指标，每项,3,分，总分,15,分,2023/9/1425Child-Turcotte-Pu,25,1,年生存率,2,年生存率,A,级,100%85%,B,级,80%60%,C,级,45%35%,肝功能,CTP,分级与生存率,1年生存率 2年生存率肝功能CT,26,中华外科学会分级标准,适用于外科手术肝功能评估,中华外科学会分级标准适用于外科手术肝功能评估,27,MELD,评分,MELD,评分,（,Model for End-Stage Liver Disease,）,由,Mayo Clinic,的,Malinchoc,和,Kamath,于,2000,年创立的一个判断,晚期肝病病情、预测病死率,的评分方式。,MELD,计算公式：,R,值越大，风险越高（,结果取整数）,R=9.6ln(,肌酐,mg/dl)+3.8ln(,胆红素,mg/dl)+11.2ln(,INR,)+6.4,病因,(,胆汁淤积性和酒精性肝硬化为,0,病毒等其他原因肝硬化为,1),MELD评分MELD评分 MELD 计算公式：R值越大，,28,MELD,评分的优点及临床应用,UNOS,于,2002,年,2,月正式将,MELD,评分作为,成人肝移植的标准,:,1,、,MELD,分值高者优先,对于同一,MELD,分值则以等待时间为准,2,、使用,MELD,标准后患者等待时间较以,CTP,为标准的时代明显缩短,MELD评分的优点及临床应用 UNOS于2002年2月正,29,MELD,评分的优点及临床应用,预测,病死率,及,肝脏储备功能：,1,、终末期肝病患者,3,个月的病死率：,MELD,分值,40,分为,71.3%,。,2,、,MELD,评分在预测终末期肝病患者的,3,个月死亡风险优于,CTP,分级。,3,、酒精性肝病的肝脏储备功能,MELD,评分比,CTP,分级更有价值。,MELD评分的优点及临床应用 预测病死率及肝脏储备功能：,30,2024/11/12,31,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,情形一,：下降慢且程度较小,CYP2D6,葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低,重度肝损时尚有,50%,以上,情形二：,降低快而明显,CYP3A4,、,CYP2C19,轻度肝损时明显降低,重度肝损时保留不到,20%,2023/9/1