晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,晚期乳腺癌治疗的根本原那么和策略,烟台市烟台山医院,烟台市肿瘤医院,张恩宁,乳腺癌的复发顶峰出现在术后1-3年,0,5,10,15,20,25,0.5,1.5,2.5,3.5,4.5,5.5,6.5,7.5,8.5,9.5,10.5,时间,(年),各,年,度,的,复,发,风,险,比,合计,阳性淋巴结 0,阳性淋巴结 1-3,阳性淋巴结 4,肿瘤直径(3 cm),ER+ve,ER-ve,绝经前,绝经后,Saphner T et al,J Clin Oncol 1996;14:2738-2746.,ER=,雌激素受体,常见复发转移部位,分期,S5,I期,85%,II期,65%,III期,40%,IV期,10%,总,生,存,率,局部,复发,*,10,年生存率,76%,56%,0,(%),22%,20,9%,40,80,60,远处转移显著降低生存率,100,5,年生存率,10,年,OS 10,年,OS,远处转,移,*,*,As a first event.,L et al.,Cancer.,2002;94:2813.,5,年,OS,5,年,OS,乳腺癌总体生存状况,乳腺癌的生物学分类与治疗选择,乳腺癌,ER+/Her2-,50%-60%,Her2+/ER-,15-20%,ER+/Her2+,5-10%,三阴,10-15%,Luminal B,单纯内分泌治疗效果差,内分泌+赫赛汀/拉帕替尼,与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6,等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部,分阳性，p53突变率高(约65)，肿瘤侵袭性强，,呈高级别，且BRCAI种系突变率高,近期有效率高，但预后差.转移主要发生在前2年.,阻止DNA修复的药物铂类/PRAP抑制剂敏感.,Luminal A,内分泌治疗效果确切,极低危者无需化疗,HER2阳性：,IHC 3+/FISH+,化疗+赫赛汀/拉帕替尼,肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择,Negative,Positive,ER,/,PgR,HER-2,Negative,Positive,化疗,Capxol,Ixabepilone,内分泌治疗,瑞宁得,氟维司群,Herceptin,Lapatinib,Avastin,晚期,乳腺癌的姑息治疗,晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、延长患者生存时间。,治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。,根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择适宜的综合治疗手段，个体化用药。,适应证：符合以下某一条件的患者首选化疗,年龄小于35岁；,疾病进展迅速，需要迅速缓解病症；,ER/PR阴性；,存在有病症的内脏转移。,卫生部?乳腺癌诊疗标准(2021年版)?,晚期乳腺癌全程管理治疗理念,对于人类表皮生长因子受体2HER-2阳性患者，采用曲妥珠单抗为根底的治疗至进展已成为共识。,激素受体阳性、疾病开展缓慢、无内脏转移或无病症的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。,对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有病症的内脏转移、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首先考虑化疗,对需要首先考虑化疗的管理,合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者那么应考虑单药化疗。,对于需要联合化疗患者，树立一线维持的理念，选择最正确的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。,选择最正确的一线化疗方案,60 mg/m,2,IV d1，21天为1个周期,或20mg/m,2,IV，每周1次,60-90 mg/m,2,IV d1，21天为1个周期,60-100 mg/m,2,IV 1小时 d1，21天为1个周期,多柔比星50 mg/m,2,或表柔比星75 mg/m,2,d1,紫杉醇175 mg/m,2,或多西他赛75 mg/m,2,d1,21天为1个周期,新辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用,2002-2021年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持在相对稳定比例约65,在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助治疗的患者比例从10大幅上升至29,Source:Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor-Europe-Main MonitorMAT=moving annual total,*Hormonal therapies are excluded,Verma et al.ESMO 2021 Abst 282.,蒽环类 和 紫杉类,目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一,对于未用过蒽环类 和 紫杉类的晚期患者,可能是术前新辅助治疗的最正确方案,非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最正确选择,复发转移患者中应用时机不多,复发转移乳腺癌化疗药物选择原那么cNCCN 2021,1、,紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。,2、可以考虑的药物有,卡培他滨、长春瑞滨、,吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇,，,3、可以采取,单药 或 联合,化疗,GP/NP /XN,GX？/GN？,复发转移的乳腺癌维持治疗,维持治疗复发转移乳腺癌化疗治疗原那么*,维持治疗概念,联合化疗有效的患者，如果因为不良反响不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间,对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗68个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、等待复发的治疗模式,维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。,维持治疗药物选择原那么,应把晚期乳腺癌当作“慢性病对待，制定方案时不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持治疗,乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持，也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治疗的药物,抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥作用的根底，因此维持治疗的理想选择应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物。,新的分子靶向药物不断改写,未来MBC的治疗,Trastuzumab-DM1(T-DM1),如何应对紫杉类药物耐药,提高给药剂量？,利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度?,换用其他种类药物?,其他,ABRAXANE能否作为一种选择？,ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带来的剂量限制，可以提高给药剂量；,与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组织的积聚更高效，AUC提高33%,纳米白蛋白紫杉醇比照聚乙烯蓖麻油紫杉醇,治疗女性乳腺癌的III期随机研究,Abraxane,欧美多中心临床研究,CA012,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,iv,静脉给药,研究设计,随机分组(1:1)n=460,纳米白蛋白紫杉醇260mg/m,2,静脉滴注30分钟,每3周给药一次,无标准预处理,溶剂紫杉醇,175 mg/m,2,静脉滴注3小时,每3周给药一次,标准预处理：地塞米松、抗组胺药物,和H2受体拮抗剂,纳米白蛋白紫杉醇,n=229,泰素 n=225,蒽环类药物辅助治疗和/或解救治疗(%),77%,78%,蒽环类药物解救治疗,(%),50%,58%,既往解救治疗,(%),无（一线治疗）,42%,40%,一次治疗,41%,43%,二次治疗,10%,16%,二次治疗以上,7%,2%,入组患者既往治疗情况,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,试验结果:总体有效率(ORR)研究者评估,所有接受治疗患者,白蛋白结合型紫杉醇,(n=229,聚氧乙烯蓖麻油,紫杉醇,n=225,完全缓解+部分缓解(%),33,19,95%可信区间,27,39,14,24,P,值,P,0.001,Cochran-Mantel-Haenszel test,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,试验结果:一线治疗的有效率(ORR)研究者评估,一线治疗患者,二线治疗患者,白蛋白结合型,紫杉醇,n=97（42%）,聚氧乙烯蓖麻油,紫杉醇,n=89（40%）,白蛋白结合型,紫杉醇,n=132（58%）,聚氧乙烯蓖麻油,紫杉醇 n=136（60%）,完全缓解+部分缓解(%),42,27,27,13,95%可信区间,27,39,14,24,19-34,8-18,P,值,P,0.001,P,=0.006,Cochran-Mantel-Haenszel test,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,结 论,显示CA012研究显示：白蛋白结合型紫杉醇,与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，TTP明显延长,与溶剂型紫杉醇组相比，二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明显延长,一线患者的有效率更高，客观缓解率到达42%，相比溶剂型紫杉醇组显著提高,尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组,白蛋白结合型紫杉醇组3度神经病变较快缓解,尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生超敏反响,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,CA024:白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 每周疗法比照多西他赛 100 mg/m2 每3周疗法一线治疗转移性乳腺癌显著延长无进展生存期,W.J.Gradishar,D.Krasnojon,S.Cheporov,A.Makhson,G.Manikhas,A.Clawson,P.Bhar,Gradishar et al.J Clin Oncol 2021;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇比照多西他赛一线治疗转移性乳腺癌,试验设计,qw 3/4,每4周的前3周;q3w,每3周;,D组:多西他赛 100 mg/m,2,q3w,n=74,A组:白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m,2,q3w,n=76,C组:白蛋白结合型紫杉醇,150 mg/m,2,qw 3/4,n=74,B组:白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m,2,qw 3/4,n=76,随机化,N=300,主要终点:ORR,次要终点:DCR,PFS,OS,疗效由独立影像学医生和研究者共同评估,采用降阶统计方法对四个试验组进行配比照较,Gradishar et al.J Clin Oncol 2021;27:3611-9.,0 3 6 9 12 15 18 21 24,月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未进展比例,白蛋白结合型紫杉醇,300 mg/m,2,q3w(A),白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m,2,qw(B),白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m,2,qw(C),多西他赛 100 mg/m,2,q3w(D),疗法,中位,PFS(月),与多西他赛对比的,P值,白蛋白结合型紫杉醇,(A)300 mg/m,2,Q3W,10.9,NS,白蛋白结合型紫杉醇,(B)100 mg/m,2,QW 3/4,7.5,NS,白蛋白结合型紫杉醇,(C)150 mg/m,2,QW 3/4,14.6,P=0.012,HR=0.568,多西他赛,(D),100 mg/m,2,Q3W,7.8,N/A,A vs B;,P,=0.076,HR=0.702,B vs C;,P,=0.001;HR=1.972,白蛋白结合型紫杉醇比照多西他赛一线治疗转移性乳腺癌