呼吸道合胞病毒感染研究现状和未来靶位课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/4/1,#,呼,吸道合胞病毒感染研究现状和未来,靶,位,张国成,第四军医大学西京医院儿科,2021.8,张,国,成,主,任医师、教授,、,院,长,博士生导师，享受国家政府特殊津贴的专家,第四军医大学西京医院儿科原主任,中国武警后勤学院医学院武警儿童医院院长,天津市东方妇女儿童医院副院长,中华医学会儿科学分会感染学组原副组长,国家自然科学基金会评审专家,国家教育部学位论文评审专家,全军儿科学专业委员会参谋,原主任委员,陕西省儿科学会原副主任委员,陕西省预防医学儿童保健学会副主委,?临床儿科杂志?副主编，?中国当代儿科学杂志?副主编?发育医学电子杂志?副主编,负责国家自然科学基金课题3项，国家863合作课题1项，国家十一五科技支撑方案课题1项，军队、省攻关课题5项，国家临床药物验证工程6项。,发表论文352篇，其中SCI论文12篇，主编国家教育部十五标准教材?儿科学?和?军事儿科学?，参编国家研究生教材?儿科学?、?儿科感染性疾病诊疗标准?和?实用儿科手册?等著作10部,获省、军队科技进步二等奖项，三等奖5项，国家创造专利5项。,RSV,研,究的五大进展,2,呼,吸道合胞病毒感染研究现状和未来,靶,位,RSV,研究,的,未来靶位,3,RSV,研究的重要性,1,RSV,研究的重要性,RSV,是儿,童呼吸道感染的主要病原,体,RSV,感染与未成熟儿,RSV,感,染导致喘息及支气管哮喘,2024/11/11,RSV,-,儿,童呼吸道感染的主要病,原,单股负链RNA病毒,颗粒大小约为150nm，较副流感病毒小,对乙醚敏感，无血球凝集性,一个血清型，二个亚型(A、B),胞浆内增殖，形成合胞syncytium及包涵体,2024/11/11,RSV,基因组为长约,15.2kb,编,码,11,种蛋白，包,括,3,种跨膜包膜糖蛋白,(F,G,和小疏水蛋白,SH,),1,种基质蛋白,(M,),4,种核衣壳蛋白,(N,P,L,和,M2-1,),2,种非结构蛋白,(NS1,和,NS2),为,I,型干扰素拮抗,剂,1,种,RNA,调节因子,(M2-2,),G,和,F,为主要中和抗原，能刺激机体产生血清中和抗体和呼吸道粘膜的分泌型,sIgA,N,，,F,，,P,，,NS2,和,M,等蛋白可诱导机体产生,CD8+,细胞毒性,T,细胞,(CTLs,),2024/11/11,RSV,-,儿,童呼吸道感染的主要病,原,RSV,主要导致,肺,炎及毛细支气管,炎,北京，48%的病毒性肺炎和58%的毛细支气管炎系由合胞病毒引起19801984,广州，小儿肺炎及毛细支气管炎的31.4%由合胞病毒引起19731986,美国，20%25%的婴幼儿肺炎和50%75%的毛细支气管炎由合胞病毒引起,每年全世界至少有300万婴幼儿因为RSV病毒感染而入院，其中至少有16万人死亡。,2024/11/11,RSV,是,我国儿童呼吸道感染,的主要病原体,门诊,住院,病例数,1050,1016,样本,咽拭子,咽拭子或鼻咽吸取物,检测方法,RT-PCR,检测,病毒,种类,检出,率,（,%,）,刘春艳，申昆玲等.2021至2021年门诊和住院儿童急性呼吸道感染病毒病原比较分析J.中华儿科杂志,2021,51(4):255-259.,RSV,是我国儿童呼吸道感染的主要病原体,约有,25%,到,40,%,受,感染,的,婴儿和儿,童，会发生毛,细支气管炎或肺,炎,5%,到,20,%,需,要住院治疗,。,特,别是那些需要,到,PICU,治,疗者，通常,年龄,小,于,6,个,月,慢,性心,脏,病,或,肺部疾病或免疫系,统,低下,者能,RSV,再感染，有发生严,重呼吸,道病的高,风险,。,人们对,RSV,不,能,形,式持久免疫力,，在一生中可反,复,感染,2024/11/11,RSV,感染与未成熟儿,35,周胎,龄,的,早产,儿,RSV,感,染的住,院,率,11,-,28%,35,周胎龄出生,儿比,32,周,胎龄,早,产,儿,RSV,感染,更,常发生呼,吸暂停,系统性并发症,需要插,管,机械通气,氧气补充,住,ICU,及更,长的住,ICU,时间,RSV,感,染后,2,年内有更高的发,病,率、死,亡率,和或,原因不明的猝,死,2024/11/11,B.Paes&I.Mitchell&A.Li&K.L.Lanctt,Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2021)31:27032711,早产儿RSV呼,吸道感染,RSV,与,院,内,感染,2024/11/11,RSV,感,染,继发,感,染,(30,%,50,%),院,内感,染,母传抗体,不,能完全地预防感,染,母传抗体脐带,血,RSV-IgG,阳,性率,93%,，出,生至,1,个月为,89%,，,1,6,个月为,40,%,2,岁及,3,岁,体内,RSV-IgG,抗体,阳,性,率达,70%,以,上,4,岁直至,14,岁,RSV-IgG,阳,性,率为,80%,左右阳,性,母传抗体,不,能完全地预防感染的发生，合胞病毒肺炎在出生后任何时候都可能发生。多见于,3,岁以下，,1,6,个月可见较重病例，男多于女,。,抗,体不能完,全,防止感染,，,合胞病毒的再感染极为常见，再感染发生率高达,65%,2024/11/11,RSV,感染导致喘息及支气管哮喘,RSV,infection during the first 6 months(and especially the first 3 months)of life may lead to wheezing and asthma later in life.,The,exact reason why is not known,but there may be a genetic predisposition for it.,2024/11/11,Jackson DJ.et al;Am J Respir Crit Care Med.2021 Oct 1;178(7):667-72,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,*,P0.05 vs.,无,+P0.05 vs.,仅,RSV,3,岁前,喘息,6,岁时的哮喘发生率,%,鼻病毒,(RV),或,/,合胞病毒感染,6,岁时发生哮喘的危险增大,RSV,感染诱发喘息的机制,病变以嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润为主,病变部位主要在平滑肌发育差的细支气管，气道平滑肌收缩不是引起喘息的主要原因,病毒感染-小气道、细支气管炎性细胞浸润、上皮细胞坏死脱落、粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水肿炎性狭窄,Th2反响占优势或Th2细胞因子分泌增强-暂时性气道高反响 (AHR).,Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA.Curr Pharm Des,2021,18(21):3061-3085.,RSV,研究,的,五,大,进展,RSV,感染,后,机,体,干扰,素,产生,异常,RSV,感染,的疫苗进入临床验证,Palivizumab,免疫预防,RSV,感,染,SP,应用于早产儿,RSV,感染,的,治疗,重,组人干扰素,1b,治,疗,RSV,感染有重要作用,2024/11/11,儿童病毒,感染后的,干扰素,产,生异常,RSV,感染后很少或没有干扰素的产生,Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathways,Swedan S,Musiyenko A,Barik S.,PIV,感染可抑制内源干扰素的产生,Attenuating mutations in the P/C gene of human parainfluenza virus type 1(HPIV1)vaccine candidates abrogate the inhibition of both induction and signaling of type I interferon(IFN)by wild-type HPIV1,Van Cleve W,Amaro-Carambot E,Surman SR,et al.,J Virol.2021.,Virology.,2006.,stimulating,nuclear,NS protein,RSV,IFN,stimulating,nuclear,P/C gene,PIV,Inhibiting,Inhibiting,IFN,Palivizumab,免疫预,防,RSV,感,染,RSV F,蛋白单克隆抗体,帕利珠单克隆抗体,(palivizumab),：具,有减少,RSV,感染导致的住院率和明显减少重症发生率的作,用,推,荐可以将其应用于有发生重症风险的高危儿的预防，如早产儿、合并有慢性肺部疾病或者先天性心脏病患,儿,RSV,感染高发季,节开,始，每公斤体重,15 mg,肌注,，,x,5,个月，能降低,RSV,感染住院率,39%,78,%,2024/11/11,SP,成,为治疗,RSV,感染肺炎的有效手段,肺外表活性蛋白SP包括SP-A、SP-B、SP-C、SP-D4种蛋白,存在多个等位基因和基因多态性位点,研究发现SP-A、SP-B和SP-D蛋白及其基因多态性与严重的RSV感染相关,SP-D应用于早产儿RSV感染的治疗,2024/11/11,RJ Derscheid，MR Ackermann?Veterinary Pathology?,2021,50(5):827-841,CME Saleeby，R Li，GW Somes，MK Dahmer，MW Quasney?Journal of Pediatrics?,2021,156(3):409-414,重组人干扰素,1b,治疗,RSV,感染有重要作,用,雾,化吸入运德素治疗,RSV,感染,，,药,效显著,且优于利巴韦林与中药注射剂,正常对照组,感染模型组,运德素,(50,g),*,利巴韦林,喜炎平,炎琥宁,利巴韦林与中药注射剂,雾化吸入运德素,治疗,5,天后，肺组织,RSV,病毒载量及电镜下肺组织切片观察,与腹腔注射利巴韦林、中药注射剂相比：,雾化运德素，肺组织,RSV,病毒载量下降最为明显；,雾化运德素，肺组织炎性损伤恢复最为显著。,正常对照组,感染模型组,运德素,(3.125,g),运德素,(12.5,g),运德素,(50,g),随着药物剂量增加，肺组织病理性炎性损伤表现逐渐减轻；,50 g 剂量组(人用剂量4 g/kg)小鼠肺组织炎性损伤程度趋向正常，治疗效果最正确。,气管腔内大量分泌物及炎性细胞渗出；,肺泡壁明显增厚，可见大量炎性细胞浸润；,毛细血管明显扩张充血。,RSV,感染病理改变,用药后改善,22,重组人干扰素,1b,治疗,RSV,感染有重要作用,雾化吸入运德素治疗,RSV,感染，,药效显著,且优于利巴韦林与中药注射剂,正常对照组,RSV,感染阳性组,运德素,(12.33,g),腹腔,运德素,(12.5,g),雾化,运德素,(25,g),雾化,利巴韦林腹腔,喜炎平腹腔,炎琥宁腹腔,23,实验结果二.电镜下病理学结果,图示：干扰素,25,g,组效果,最显著；,优于利巴韦林、,炎琥宁、喜炎平。,组别,RSV,载量,阴性对照组,RSV,感染阳性组,95178.2513097.17,运德素腹腔注射,30704.78,12458.06,运德素雾化（,12.5g,）,6739.85,2590.18,运德素雾化（,25g,）,491.21,55.27,利巴韦林腹腔注射,15173.07,2731.50,喜炎平腹腔注射,5768.37,1973.51,炎琥宁腹腔注射,5889.68,1488.29,F,62.8,P,0.05,运德素,25,g,组,(,人用剂量,2,g/kg),病