新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新证据下晚期结直肠癌,整体治疗策略探讨,整体治疗策略的应用显著延长了,mCRC,患者的,OS,贝伐珠单抗,4,中位,OS,时间,(,月,),BSC,5-FU,30,20,10,0,伊立替康,1,卡培他滨,2,奥沙利铂,3,西妥昔单抗,5,6,1980s 1990 2000s 2010,帕尼单抗,7,阿柏西普,8,瑞戈非尼,9,*,Cunningham,et al.Lancet 1998;,2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;,3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;,5.Cunningham,et al.NEJM 2004;,6.Van Cutsem,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;,8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;,9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 2012,整体治疗策略,=,充分运用,+,合理布局,有效药物,5-FU/LV/,卡培他滨,奥沙利铂,/,伊立替康,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,阿柏西普,充分运用,合理布局,整体,治疗策略,二线治疗,三线及以后治疗,一线治疗,瑞戈非尼,mCRC,患者整体布局之,一线治疗选择,ESMO,指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性,灵活性,生活,质量,/,患者偏好,社会经济因素,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,年龄,体力状态,器官功能,合并症,临床表现,/,肿瘤负荷,/,肿瘤部位,RAS,突变状态,BRAF,突变状态,患者特征,不同患者给予不同治疗强度,三药治疗,靶向,诱导,+,维持,双药治疗,靶向,持续治疗,诱导,+,维持,单药治疗,靶向,治疗强度,患者特征,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,肿瘤特征,不同,RAS,基因状态不同治疗选择,准确的,RAS,检测必须包括,完整的,KRAS,及,NRAS,RAS,检测,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,KRAS,NRAS,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT,47%,RAS MT,46%,BRAF MT,7%,贝伐珠单抗,/,西妥昔单抗,31.2m,32m,（,80405 OS,相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich,et al.Ann Oncol 2014,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,CRC,中的突变状态有预后作用,:,野生型,RAS MT BRAF MT,Sinicrope.2015.,以,5-Fu,为基础的辅助化疗的,III,期结直肠癌,(n=737),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,347311265236215197,270233187163148140,28 22 18 15 13 13,33 27 26 23 19 19,59 5146 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS,率,(95%CI),P,-,值,无,BRAF,V600E,&,KRAS,pMMR,突变,65.3%(65.3-70.6)REF,KRAS,pMMR,突变,57.7%(60.3-73-9).0265,BRAF,V600E,pMMR,突变,49.2%(33.6-72.1).1770,偶发,dMMR71.0%(56.4-89.1).2940,家族性,dMMR70.9(60.1-83.6).1857,月，自诊断起,无事件生存,%,P,-,值,=.0142,无论进行何种靶向治疗，,BRAF,突变的,mCRC,患者的预后都较差,一线研究,靶向药物,全,WT,BRAF,MT,OS,月,(n),OS,月,(n),COIN,1,西妥昔单抗,20.1,(n=581),8.8,(n=102),OPUS/CRYSTAL,2,西妥昔单抗,23.0,#,(n=730),12.0,#,(n=70),PRIME,3,帕妥木单抗,24.6,#,(n=446),9.9,#,(n=53),20050181,4,(,二线,),帕妥木单抗,17.1,#,(n=376),5.2,#,(n=45),AGITG MAX,5,贝伐珠单抗,20.8,(n=280*),8.6,(n=33),TRIBE,6,7,贝伐珠单抗,37.6,#,(n=93,),14.9,#,(n=28),FIRE-3,8,9,西妥昔单抗,33.1,(n=199),12.3,(n=23),贝伐珠单抗,25.0,(n=201),13.7,(n=25),*,仅,BRAF,WT;,RAS,和,BRAF,WT.,#,所有治疗组的中位,OS,.,1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;,6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.,FOLFOXIRI+Bevacizumab,的强化方案可以部分改善,BRAF MT mCRC,的不良预后,1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.,一线,FOLFOXIRI,+,贝伐珠单抗,vs,FOLFIRI,+,贝伐珠单,抗的,III,期临床研究,FOLFOXIRI+,贝伐珠单抗的获益与,BRAF,或,RAS,突变状态无关,FOLFOXIRI+,贝伐珠单抗可能为,BRAF MT mCRC,患者带来最长,OS,的机会,FOLFIRI+,贝伐珠单抗,HR=0.77,n=508,HR=0.78,n=236,HR=0.57,n=28,HR=0.80,n=508,HR=0.88,n=236,HR=0.54,n=28,FOLFOXIRI+,贝伐珠单抗,ESMO,和,NCCN,对于,BRAF MT,患者的推荐,1.Van Cutsem,.2014;2.NCCN Guidelines.2015.,ESMO,认为,1,“,BRAF,突变患者不能从单独的抗,-EGFR,抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积,”,“,患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如,FOLFOXIRI/bev,能使这部分预后较差的人群获益增大,”,NCCN,认为,2,“V600E BRAF,突变的患者的预后更差,.,目前没有足够的数据来指导在,BRAF V600E,突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗,-EGFR,药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗,-EGFR,单克隆抗体在,V600E,突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。,”,更,低（上升）,女性,发病率,更,高,（,下降）,男性,高,TNM,分期,肿瘤更大,更多粘液型,表现,低,TNM,分期,肿瘤更小,MUTYH-,相关性息肉,遗传学,家族性腺瘤息肉病,更多活性免疫细胞促进免疫原性,免疫学,免疫活性降低，促进耐受性,CIMP/MSI/BRAF,阳性肿瘤占多数,分子通路,染色体不稳定性肿瘤占多数,更差,生存率,更佳,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征,不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含,6,个荟萃分析，,12,个回顾性，,62,个观察研究和,7,个追加支持文章,BRAF,v-raf,小鼠肉瘤病毒癌基因同源物,B1;CIMP,cytosine-,鸟苷,(CpG,岛甲基化表型,;MSI,微卫星不稳定性,;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤,-,淋巴,-,转移阶段,;,1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;41:300,308,右半,40%,左半,60%,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,(K)RAS WT,右半结肠癌：贝伐珠单抗,优于西妥昔单抗，,OS,获益显著,1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).,2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,3,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550),FIRE-3(RAS WT),1,CALGB 80405(KRAS WT),2,RWD(KRAS WT),3,(K)RAS WT,左半结肠癌：,两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无,p,值,P=0.01,(K)RAS WT,左半,单纯化疗中位,OS,20,个月左右,3,1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).,2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,3,，,Wang et al.Chinese Journal of Cancer(2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,FIRE3,1,CALGB 80405,2,80405,研究显示在左半结肠中：,KRAS WT,左半结肠,mCRC,西妥昔单抗较贝伐珠单抗,OS,获益近,5,个月，而,PFS,获益有限（,12.4mo vs 11.2mo,）,右侧（,R,）定义为盲肠至结肠肝曲,左侧（,L,）定义为结肠脾曲至直肠,横位（,T,）定义为结肠肝曲至脾曲,P=0.01,HR=0.82,36mo,n=356,31.4mo,n=376,是否与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,2017,版,NCCN,重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南,治疗特征,方案毒性,灵活性,生活质量,患者偏好,社会经济因素,治疗特征,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,治疗特征,维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线,PFS,PFS,：,9.7,个月,PFS,：,10.4,个月,PFS,：,11.0,个月,PFS,：,12.2,个月,PFS,：,13.0,个月,一线,治疗,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,OS,亚组分析,维持治疗组,观察组,亚组,事件,/N,事件,/N HR(95%CI,),对诱导治疗的反应,CR/PR,141/182 156/184 0.77(0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03(0.69 1.53),分组,异时性转移,48/59 72/88 1.06(0.65 1.73),同时性转移,/,原发灶未切,108/123 93/107 1.03(0.72 1.49),同时性转移,/,原发灶切除,73/96 74/84 0.50(0.33 0.77),总体结果,229/278239/2790.85(0.71 1.02),亚组分析在,99%,CI,总体在,95%,CI,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Hazard ratio,维持治疗组,更优,观察组,更优,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群,CAIRO3,CAPOX-B,维持治疗后,PFS(%),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,ALL WT,PFS2,ANY MT,观察,维持,观察,维持,8.8(7.6-12.3),14.0(10.1-18.1),8.9(7.1-11.4),12.0(10.1-13.7),校正,HR(95%,Cl),维持,vs.,观察,ALL WT,ANY