药理学课件 第三十九章 四环素类与氯霉素类

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,均属于广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。,第三十九章 四环素类与氯霉素类,第一节 四环素类,本类抗生素具有氢化骈四苯的共同基本母核，均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。,天然四环素类：,四环素,（,tetracycline,）,、,土霉素,（,oxytetracycline,）,、,地美环素、金霉素,半合成四环素：,多西环素,(,doxycycline,，,强力霉素）,、米诺环素,（,minocycline,，,二甲胺四环素）,分类：,半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻,。,由链霉菌培养液提得，性质稳定。,【,体内过程,】,1.,口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。,2.,能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药,或食物中的,Ca,2+,、,Mg,2+,、,Al,3+,、,Fe,2+,等金属阳离子发生,络,合而,妨碍其吸收。,四 环 素,4.,体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。,主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。,3.,F,以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素和地美环素次之。,(1),抑制细菌蛋白质合成。,与细菌核蛋白体,30,s,亚基,A,位,结合，阻止,tRNA,的联结，,而阻止肽链延伸。,(2),改变细菌细胞膜通透性，,使胞内重要物质（,核苷酸等,）外漏，抑制,DNA,复制。,【,作用机制,】,耐药性,金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌耐药增多。,天然药之间,有交叉耐药性。,原因：通过耐药质粒介导；并可传递、诱导其他敏感菌成为耐药菌；带耐药质粒菌的细胞膜对四环素摄取量减少或外排增加。,属于快速抑菌剂，抗菌谱广。,1.,抗菌谱：包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴,原虫,等。,2.,对立克次体、支原体抑制作用较强。,3.,间接抑制阿米巴原虫。,【,药理作用,】,抗菌活性的强弱依次为：米诺环素,多西环素,美他环素,地美环素,四环素,土霉素。,衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药,。,立克次体感染,斑疹伤寒,支原体属感染,肺炎,衣原体属感染,性病性淋巴肉芽肿等,【,临床应用,】,对,G,+,、,G,-,杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药）,对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。,不良反应,1,.,胃肠道反应,：,常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降。,i.,vd,可致静脉炎。,2,.,二重感染（菌群交替症）,概念：,长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。,常见,真菌感染。如鹅口疮等。,是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，,即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。,3,.,影响骨、牙的生长,四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及,8,岁以下儿童禁用。,其他：,长期大量,iv,可造成严重肝、,肾毒性,；,偶见过敏反应。,多西环素吸收快而完全。血浆蛋白结合率为,93%,，体内分布广，脑脊液中浓度较高。,t,1/2,长达,14,22,h,。,大部分药物随胆汁排出。,多西环素抗菌谱、作用机制与四环素相似，但作用较后者强。由于该药具有速效、强效、长效的优点，所以目前临床上最为常用，特别适合肾外感染伴肾衰者以及胆道系统感染。,多西环素,(,强力霉素,),小字排,米诺环素（二甲胺四环素）,小字排,1.,抗菌作用在该类药中最强，,F,高，,t,1/2,为,14,18,h,。,2.,对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。,3.,抗菌谱与四环素相似。,包括氯霉素和甲砜霉素，,从,委内瑞拉链丝菌培养液分离出。,氯霉素,（,chloramphenicol,）,临床使用人工合成的左旋体。,在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。,第二节 氯霉素类,机制,与细菌核蛋白体,50,s,亚基,上的肽酰转移酶,结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。,脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后广泛分布于全身各组织和体液，在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，原形药以及代谢产物均从肾脏排泄。氯霉素是肝药酶抑制药。,【,体内过程,】,【,药理作用,】,广谱，对,G,+,、,G,-,菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。,作用特点：对,G,-,菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。,对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。,【,临床应用,】,仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如,伤寒、副伤寒流感杆菌性脑膜炎,、立克次体感染等。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。,毒性较大，临床应用受限制。,不良反应,1.,抑制骨髓造血功能（主要毒性，,常见。,）,（,1,）可逆性,WBC,减少：,与剂量和疗程正相关，表现为,WBC,、,粒细胞、,血小板,减少。,（,2,）不可逆再生障碍性贫血：,与剂量和疗程无关，常见初次用药,312,周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。,防治措施：,严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。,3.,其他：,口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现,N,炎、血管神经性水肿等过敏反应。,2.,灰婴综合征,禁忌症,肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。,原因,：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量，易引起蓄积中毒,。,表现：,腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。,40%,病人在症状出现,23,天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过,25,mg/Kg,。,