HDL基础与临床

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,HDL根底与临床,中南大学,湘雅二医院,赵水平,富含胆固醇的脂蛋白LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYL,ESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREE,CHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜,残粒,HDL,3,HDL,2,乳糜,微粒,LDL,HDL的根底和临床,：HDL-C水平与冠心病发生危险呈负相关；HDL-C低下是冠心病的主要危险因素。,推测：HDL具有抗动脉粥样硬化作用。,未知：HDL根底代谢；临床试验证据。,Coronary heart disease and HDL-C,Framingham Heart Study,Gordon,Castelli,et al,.,Am J Med,1977,Women,Men,Framingham:HDL-C vs LDL-C as a predictor of CHD risk,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,Risk of CAD,over 4 yrs,of follow-,up*,100,160,220,LDL-C(mg/dl),*,Men aged 50-70,85,65,45,25,HDL-C,Baseline HDL-C and Event Reduction AFCAPS/TexCAPS,mg/dl,Event rate per 1000 patients-years at risk,No significant difference in the effect of HDL-C between lovastatin and placebo,-45%RR,-44%RR,-15%RR,Placebo overall event rate,Lovastatin overall event rate,Gotto AM et al.Circulation 2000;101:477,12,17,22,27,32,44,Baseline HDL and Events*,CARE and LIPID,*CAD death,nonfatal MI,CABG,PTCA,N,2600 per quintile,HDL-C,HDL-Cholesterol Quintile,Event Rate(%),Placebo,Pravastatin,Interaction,p=0.98,Sacks et al.Circulation 2000;102:1893-1900,乳糜微粒残粒,颗粒方式摄取,选择性摄取,小肠,富含甘油三酯脂蛋白,外周细胞,Apo AI,胆固醇酯,SR-BI,SR-BI介导的HDL中胆固醇酯摄取示意图,poAI,肝细胞或类固醇激素合成细胞,细胞膜,HDL中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图,FC,卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT),LCAT可将脂肪酸转移到HDL颗粒内的游离胆固醇上，生成胆固醇酯,疏水性的胆固醇酯转移到HDL颗粒的核心，有助于HDL颗粒的进一步增大，同时也将HDL外表的游离胆固静移入内部，结果在细胞与HDL颗粒间形成一个自由胆固醇的浓度梯度,磷脂转移蛋白PLTP,HDL内脂质的主要成分是磷脂，HDL磷脂是决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。,PLTP是胆固醇酶转运蛋白CETP基因家族成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷脂转运到HDL，可加强HDL介导的细胞胆固醇和磷脂的排出,胆固醇酯转运蛋白CETP,CETP将HDL中的胆固醇酯CE转运至含ApoB脂蛋白上。,含ApoB脂蛋白被肝脏或外周细胞上的脂蛋白受体摄取，然后CE被肝脏或外周细胞吸收。,脂蛋白脂酶LPL,LPL主要在脂肪细胞、骨髓肌细胞和心肌细胞合成后转运到毛细管内皮细胞外表发挥作用。,它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒CM和VIDL中甘油三酯。,CM和VLDL中的甘油三酯水解后，它们外表的磷脂与载脂蛋白别离，然后向HDL转移,肝脂酶HL,HL与LPL高度同源，属同一基因家族，与LPL一样，HL具TG脂酶活性,也还有磷脂酶活性,HL通过水解脂蛋白剩余物中TG和磷脂来参与含APOB的脂蛋白的代谢,HL同时也参与HDL的代谢，在体内HL通过将大颗粒HDL转变成小颗粒HDL，在HDL代谢中发挥重要功能,内皮脂酶EL,最近报道了LPL基因家族的一个新成员：EL，与LPL和HL不同，EL在内皮细胞合成。,LPL、HL、EL三者的肝素结合位点和脂蛋白结合位点都高度保守，EL也是被锚定在内皮细胞外表直接与脂蛋白相互作用。,与LPL、HL相比，EL的TG脂酶活性相对较弱，但却具强大的磷脂酶活性。,HDL中胆固醇酯的代谢,1)间接途径：通过CETP将HDL中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白CM、VLDL中；最后通过肝脏上的受体介导进入肝脏。,2)非选择性的摄取途径：摄取完整HDL颗粒，或摄取HDL相关的蛋白及其降解产物，可能与apoE受体有关。,3)选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过SR-BI介导的，选择性的胆固醇摄取,将HDL胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。,B族型清道夫受体SR-BI,SR-BI具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。,SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来合成类固醇激素。,它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。,SR-BI还能作为HDL的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与HDL具有高度的结合力。,ATP结合盒转运子1ABC1,ABC1基因位于常染色体9q31上D9S271与D9S1866间的区域。,ABC所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。,每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性。,ABC1受多种机制的调节，cAMP、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及PPAR均可使ABC1的表达增加，干扰素IFN-那么减少ABC1的表达。,ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白CERP，它参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-和HDL。,HDL异常性疾病及相关情况,鱼眼病,原发性高脂蛋白血症,Tangier病,低Tangier病,鱼眼病,鱼眼病fish-eye disease是由于LCAT的基因突变影响了与HDL反响的能力。,这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与LDL提供的游离胆固醇进行反响。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反响的底物是apoA-LDL复合物，而此复合物在正常血浆中的含量极低。,这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。,原发性高脂蛋白血症,CETP基因缺陷所致。,纯合子HDL明显增高，35倍于普通水平；杂合子的HDL亦有中度且显著的升高，升高约10%30%。,CETP缺陷者患冠心病的比值比约为1.7。患冠心病的危险性也受到HDL的影响。,假设HDL-C水平高于60mg/dL，即使存在CETP的缺陷，冠心病发病率也较低。可能与HDL还具有抗氧化、抗炎等作用有关。,Tangier病,是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因突变所致。,纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。,杂合子患者血浆中HDL-C约为普通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。,VA-HIT,退伍军人管理局HDL-C干预合作研究,Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT,Rubins HB,Robins SJ,Collins D,et al.Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol.,N Engl J Med,1999;341:410-418.,VA-HIT研究对象,2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄50%)，,HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL,TG3.4mmol/L(300mg/dL)。,6%,30%,吉非贝齐降脂效果,-吉非贝齐,抚慰剂,冠脉事件累积发生率,17.3%,21.7%,VA-HIT结果,吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为17.3%，较抚慰剂对照组21.7%减少22%P=0.006。,其中冠心病死亡的危险性降低22%P=0.07，非致死性心肌梗死的危险性降低23%(P=0.02)。,吉非贝齐治疗组与抚慰剂组间的非冠心病性死亡包括癌症、中风等无差异。,VA-HIT结论,对于以HDL-C水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件发生的危险性明显降低。,BIP苯扎贝特心肌梗死预防研究,Bezafibrate Infarction Prevention study,“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease,Circulation,2000;102:21-27.,研究对象,3090例冠心病有心肌梗死或稳定型心绞痛,TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL),HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL),TG3.4mmol/L(300mg/dL),LDL-C4.7(180mg/dL),治疗与随访,治疗组服用苯扎贝特400mg/d，对照组服用抚慰剂。,追踪观察6.2年。,观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。,-10,-20,-30,10,20,-4.5,-6.5,0.2,-1.3,17.9,3.5,-20.6,4.6,-11.8,-1.8,苯扎贝特降脂疗效%,TC,LDL-C,HDL-C,TG,纤维蛋白元,苯扎贝特,抚慰剂,7.3%,升高HDL-C的生活方式,减轻体重,有氧运动,戒烟,适量饮酒,降脂药物对HDL代谢的作用,试验,变化,冠心病事件,HHS,11,P0.01,AFCAPS,6,NS,WOSCOPS,5,NS,CARE,5,NS,4S,8,NS,VAHIT,6,P0.05,BIP,18,NS,他汀类药物,大约升高HDL-C510%。,无量效关系。,与LDL-C降低间无相关性。,似乎存在:降LDL-C差那么升HDL-C明显。,阿托伐他汀低剂量升HDL-C,大剂量时降低HDL-C。,同位素标记研究:普伐他汀增加APO-AI的合成与分解。,贝特类药物,作为PPAR的配体和激活体，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR-BI基因表达增加.,使HDL合成增加,成成熟加快,分解代谢亦增加.,SR-BI上调促进胆