治疗药物监测TDM与给药方案.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗药物监测与给药个体化,第一节 治疗药物监测,一、概述,therapeutic drug mornitoring,，,TDM,：,又称为临床药代动力学监测（,clinical pharmacokinetic mornitoring,，,CPM,）,:,在药动学原理的指导下，应用,灵敏可靠的分析技术，测定病人,血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给,药方案,传统的治疗方法是,平均剂量给药,，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。,这一不同源于下列多种因素,:,个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）,。,药物剂型、给药途径及生物利用度,。,合并用药,引起的药物相互作用等等。,TDM,的临床意义,1.,使给药方案个体化,理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要,TDM,指导用药。,我国主要用于下列药物,器官移植用抗排斥药,抗癫痫药,某些抗肿瘤药,TDM,的临床意义,2.,诊断和处理药物过量中毒：,需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。,老年心衰患者地高辛中毒率由,44,降至,5,TDM,的临床意义,3.,节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的控制率从,47,提高到,74,。,4.,进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案,5.,降低治疗费用,6.,避免法律纠纷,工作举例：甲氨喋呤血药浓度监测,在儿童,ALL,治疗中的应用,大剂量甲氨蝶呤（,HD-MTX,）,：治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施,MTX,：细胞毒作用,甲酰四氢叶酸钙,(CF),：减少,MTX,对正常细胞的毒性，但在一定程度上抵消了,MTX,抗白血病细胞的作用。,适时、适量地给予,CF,，其依据就是,MTX,血药浓度,MTX,给药方案,先用,MTX,总量的,1/6,（最大不超过,500mg,）作为突击剂量在,30min,内快速静脉滴入，余量在剩余,24h,内滴完。突击量,MTX,滴入后,0.5,2h,内，行三联鞘注（,MTX+Dex+Ara-C,）,1,次。,开始滴入,MTX36h,后用,CF,解救，剂量为,15mg/m,2,，,q6h,，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共,6,8,次。,如监测中,MTX,血药浓度过高,(44h1.0molL,-1,或,68h0.1molL,-1,),，则追加,CF,解救,，并继续监测,MTX,血药浓度。,二、血药浓度与药理效应,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。,血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度,。,药物体内过程与血液中的药物的关系,名称,浓度范围,名称,浓度范围,洋地黄毒甙,14,30,g/L,普鲁卡因胺,4,8mg/L,地,高,辛,0.9,2,g/L,普萘洛尔,20,50,g/L,苯妥英钠,10,20mg/L,地西泮,0.5,2.5,g/L,扑,米,酮,10,20mg/L,格鲁米特,0.2mg/L,苯巴比妥,10,20mg/L,甲丙氨酯,10mg/L,酰胺咪嗪,3,8mg/L,甲,喹,酮,5mg/L,乙,琥,胺,30,50mL/l,奎,尼,丁,2,5mg/L,利多卡因,1.5,4mg/L,磺胺嘧啶,80,150mg/L,去甲替林,50,140,g/L,磺胺异噁唑,90,100mg/L,茶,碱,10,20mg/L,水杨酸盐,150,300mg/L,甲苯磺丁脲,53,96mg/L,丙,咪,嗪,50,160,g/L,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,三、,TDM,的临床指征,药物的,有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素,同一剂量可能出现,较大的血药浓度范围差异,的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；,具有,非线性药代动力学特征,的药物，,如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等,；,肝肾功能不全或衰竭的患者,使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及,胃肠道功能不良,的患者口服某些药物时；,三、,TDM,的临床指征,长期用药的患者,，,依从性差,，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生,耐药性,；或诱导（或抑制）,肝药酶的活性,而引起的药效降低（或升高），以及,原因不,明,的药效变化,；,怀疑患者药物中毒,，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠,合并用药产生相互作用,而影响疗效的；,需进行,TDM,的药物,分 类,药 品,强心甙,地高辛、洋地黄毒苷,抗癫痫药,苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、,丙戊酸钠、乙琥胺,抗心律失常药,利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等,受体阻断剂,普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等,平喘药,氨茶碱,抗抑郁药,丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等,抗躁狂症药,碳酸锂,免疫抑制药,环孢素,A,抗生素,氨基甙类、万古霉素、氯霉素等,抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等,决定是否进行,TDM,的原则,病人是否使用了适用其病症的,最佳药物,？,药效是否,不易判断,？,血药浓度与药效间的,关系是否适用于病情,？,药物对于此类病症的,有效范围是否很窄,？,药动学参数,是否因病人内在的变异或其它干扰因素而,不可预测,？,疗程长短,是否能使病人在治疗期间受益于,TDM,？,血药浓度测定的结果是否会,显著改变临床决策并提供更多的信息,？,90%,以上药物不需,TDM,四、,TDM,的实施方法,（一）,TDM,流程,申请,取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液,测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间,数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计,结果的解释：综合判断,(,二,),取样时间,单剂量给药,时，,根据药物的动力学特点，选择药物在,平稳状态,时,取血。,多剂量给药,时，,在血药浓度,达到稳态后采血,，以考察与目标浓度,(,安全有效范围,),的符合程度。,多在下一次给药前采取血样,，所测浓度接近谷浓度，称,偏谷浓度,。,怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；,怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血,怀疑中毒或急救时，随时采血。,缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血,（三）测定对象,1.,原形药物浓度，,多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）,2.,游离药物浓度,：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。灵敏度较低,3.,活性代谢物：,扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（,NAPA,）、奎尼丁（,3-,羟基奎尼丁）。标准品较少,4.,对映体,的监测：,5.,作用部位,药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米,(,四,),血药浓度的测定方法,1.,光谱法,紫外分光光度法,荧光分光光度法,优点：,a,：设备简单,b,：费用低廉,缺点：,a,：操作繁琐,b,：灵敏度低,c,：专一性差,2.,色谱法,薄层层析,气相色谱,高效液相色谱法（,HPLC,）,优点：,a,：灵敏度、特异性、重复性均佳,b,：可对多种药物同时检测,缺点：,a,：技术要求高,b,：预处理繁琐,c,：通量不够,液质联用（,LC-MS,）,3.,免疫法,放射免疫法,(RIA),荧光偏振免疫法,(FPIA),受体结合法,(RBA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,荧光偏振免疫法,(FPIA),微粒子酶免分析法（,MEIA,）,优点：,1,：无环境污染和辐射伤害,2,：自动化程度高，样品需求量少,3,：重现性好，检测速度快,缺点：,1,：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。,2,：不能同时对多种药物检测,第二节 给药个体化,通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方式,这种方式称为,给药个体化,(individualization of drug therapy),给药个体化的内容：,给药剂量和剂型,给药间隔,预期达到的血药浓度,药物过量中毒的救治方法,给药个体化的要求,1.,明确药物的有效血药浓度范围,有效血药浓度范围,(,治疗窗，,therapeutic window),通常是指,最小有效浓度,(minimum effect concentration,，,MEC),与最小中毒浓度,(minimum toxic concentration,，,MTC),之间的血药浓度范围。,应以此作为,个体化给药的目标值,和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据,有效血药浓度范围是一个,统计学结论,，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，,并不适用于每个人和每一个具体情况,。,给药个体化的要求,2.,掌握患者的个体化资料,年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异,合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化,剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号,病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量,病人的依从性,给药个体化的步骤,根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，,选择认为适合的药物及给药途径,拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）,给药,随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度,根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整,按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。,根据血药浓度制定与调整给药方案,（一）负荷剂量（,D,L,）和维持剂量（,D,M,）,维持剂量：,反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量（,D,M,）,若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即,负荷剂量（,D,L,），,负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。,根据血药浓度指定与调整给药方案,给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（,C,SS,）,min,，上限（,C,SS,）,max,。,最大给药间隔（,max,）和最大维持剂量（,D,M,max,）的关系为：,根据血药浓度指定与调整给药方案,（二）给药方案,1.,半衰期短（,6h,）,的药物：,治疗指数低：最好静滴，肝素,治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素,2.,半衰期中等（,6-24h,）,的药物：,治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量,2,倍,治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度波动。,3.,半衰期长,的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维持剂量的,2,倍,二、利用血药浓度调整给药方案,(,一,),稳态一点法,多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,D=D(C/C),D,原剂量,C,目标浓度,D,校正剂量,C,测得浓度,优点：简单易行，抽血少，病人易接受。,前提条件：,血药浓度与剂量成线性关系。,例：某哮喘病人口服茶碱，每,8,小时一次，每次,100mg,，两天后在服药前采血（谷浓度），,测得血药浓度,4.0,g/ml,，,求该病人的调整剂量？,解：茶碱的,t,1/2,为,7.7,小时，两天后已达稳态。,茶碱的有效浓度最低值一般为,7,g/ml,，因此设,C=8,g/ml,，,原剂量,D,1003,，测得血药浓度,C,4.0,g/ml,。代入上式得：,8,D=1003 =600 mg,4.0,若按每日,3,次给药，则每次剂量为,200mg,。即每次剂量由原,100mg,，调整为每次剂量,200mg,。,(,二,),重复一点法,适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人,具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数,(K),和表观分布容积,(V),K=ln(C,1,