国内外洁净区标准等级

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,国内外洁净区标准探讨,国外标准回顾,现有标准的误区,标准执行中的问题,1,英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。,1米=3.28英尺,1米,3,=35.29英尺,3,公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级,级别、定义及概念,2,洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a,WHO,（GMP）,美国,（209E）,美国,（习惯分类）,ISO/TC,（209）,EEC,（GMP）,A,M3.5,100,ISO 5,A,B,M3.5,100,ISO 5,B,C,M4.5,10 000,ISO 7,C,D,M6.5,100 000,ISO 8,D,3,USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准,范围,级 别 名 称,0.5m,电,子,工,业,国际制(公),美国惯用(英),粒子数/m,3,粒子数/ft,3,M1,10.0,0.283,M1.5,1,35.3,1.00,M2,100,2.8,M2.5,10,353,10.0,M3,1 000,28.3,制,药,工,业,M3.5,100,3 530,100,M4,10 000,283,M4.5,1 000,35 300,1 000,M5,100 000,2 830,M5.5,10 000,353 000,10 000,M6,1000 000,28 300,M6.5,100 000,3 530 000,100 000,M7,10 000 000,28 3000,4,USP28 对制药业洁净级别标准表,区域,级别,浮游菌,CFU/m,3,表面菌*,手套*,衣服*,关键区M3.5,100,3,3,3,5,100,3,3,3,5,控制区,M5.5,10 000,20,5,10 地,10,20,控制区,100 000,100,表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm,2,5,关键区,指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。,在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点,以层流方式送风,，,风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在 27 m/min(1,20)，即0.45,m/S(1,20),就已足够。,如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还需加大。,FDA 87 无菌生产指南，04-09新版（摘录）,6,从以上资料可以看出以下几点:,洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及,ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标,美国制药行业的洁净区标准收载入USP,在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求,除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区,有,气流组织风速,的要求,悬浮粒子动态连续监控的要求,也要求对沉降菌进行监控,美国的洁净度标准,7,欧盟 GMP 2002 微粒指标*,A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）,级别分动态及静态；,5m,：5.0m,0.5-5.0m,5.0m,A,3 500,0,3500,0,B,3 500,0,350 000,2 000,C,350 000,2 000,3 500 000,20 000,D,3 500 000,20 000,不作规定,不作规定,10,WHO GMP-2002 说明-1,生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经,15-20,分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。,药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表,2,中的,A,级动态标准,灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。,11,WHO GMP-2002 说明-2,A,级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为,0.45,20,m/s,（,指导值）。,B,、,C,、,D,换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于,20,次,/,小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。,指标中用,0.5-5.0m,，,因接近,5m,的大微粒占的比例小，虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标准。,12,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,3,3,3,3,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,WHO GMP 2002 微生物限度,13,a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关,b)关键区(高风险区)有风速及气流组织要求,c)对关键作业采用双重安全措施,BA,级,d)欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执行标准-关键区微生物不超1CFU/m,3,，,其实是不得检出。,国际GMP规范对洁净度要求的特点,14,中国 GMP（1998 修订）,洁 净,级 别,尘粒数/立方米,微生物最大允许数,0.5m,5m,CFU/立方米,CFU/皿(90 mm 半 小 时),100 级,3 500,0,5,1,10 000 级,350 000,2 000,100,3,100 000 级,3 500 000,20 000,500,10,300 000 级,10 500 000,60 000,1000,15,我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度,但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）,15,规范98不足处,标准不如,1992,年的明确，,98,年修订时，,层流、风速,及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。,层流标准采用了国际上,B,级的限度。我国,98,版将国际上,B,级指标（动态），作为百级的标准（静态），与,WHO GMP,相差比较大。,不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低,规范,对,SVP,，,不要求层流保护,孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。,16,对平面布局影响大的条款-A,无菌操作区中的水池及地漏,WHO GMP 1992,无菌药品附录,17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are carried out.,意：,无菌操作区应避免设置水池及地漏,欧盟,GMP 1997,无菌产品附录第,26,款中规定：无菌操作区禁止设置水池及地漏,现行版欧、美标准，,禁止设置水池及地漏,此条款不适用于可最终灭菌产品,17,对平面布局影响大的条款-2,在过大、过复杂更衣室的同时,许多设计不分无菌控制万级及非无菌控制万级,混淆了无菌及非无菌控制区的界限,降低了标准,增大了污染的风险,浪费了投资,18,送风速度和换气次数,达到动态洁净度标准，须一定的条件,换气次数,，单位：次,/,小时,总送风量,房间体积,风速，,层流要求,0.45,（,120%,）米,/,秒,折算,-,比较,二者有级别差异（次页）,19,层流与高效送风的效果比较,设高效过滤器的面积为,1,平方米，从送风口到被保护面的距离为,2.5,米，按送风速度,0.45,米,/,秒计,每小时的送风量所相当的换气次数,0.45,米,/,秒,3600,秒,1,平方米,=1620,立方米,1620m,3,（,1m,2,2.5m,）,=648,次,/,小时,乱流,100,级，一般,30-50,次,/,小时,即可,不少企业以高效送风替代层流是没有理由的,SVP,灌装取消层流也是不安全的,20,DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个/升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏,操作方法：,过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m,3,/min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。,高效空气过滤器（HEAP）性能试验,21,下游侧,0.3m,和,0.5m,粒径分别,310,-4,与,110,-4,，作合格论,如某点读数的窜透率,0.01,，说明该点,有泄漏，应修补,累计修理面积总面积的,5%,时，过滤器应,报废。,检漏评价,22,仪器：,热球风速仪,精度0.01m/s3%,量程030m/s，集风罩。,方法,用集风罩住送风口，,测出风口平均风速,风速测试,风罩,顶棚,测口,23,