多哈理论——终板-PPT

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多哈效应,宫内营养与子代疾病,1,母亲的营养状况,出生体重,成年后体重,健康营养,营养过度,正常体重,超重,正常体重,超重的风险高,营养不良,低体重,健康的生活方式,超重的风险高,引言,2,DOHaD,发展历程,对成人疾病,的传统认识,流行病学,证据,胎儿起源,假说,生后早期,的影响,DOHaD,概念,的形成,目前越来越多,循证依据证实,DOHaD,概念,3,胎儿起源假说的提出,20,世纪,90,年代，在经一系列流行病学研究证实后，,Barker,提出胎儿起源假说，也被称为“,Barker”,假说。,Barker DJ.BMJ 1995;311:171-174.,Barker,理论：宫内营养状态与远期心血管疾病相关；糖尿病母亲发病前后的同胞子代远期代谢异常易感性存在差异。,4,Barker,理论,Barker,认为，胚胎时期和,1,岁以前的营养状况对孩子以后的一生有着深远的影响。,他的研究主要以,1930,年以前出生在伦敦附近的大约,15000,孩子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生时的体重和,1,岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和,1,岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体重和营养正常的孩子高,7,倍以上。,5,Barker,理论,David Barker,提出的成人疾病的胎儿起源这一假说。,假设由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期的健康有着不良的影响。,6,胎儿期营养不良使成人后慢性疾病风险升高,胰岛素分泌失常,营养,不良,代谢改变,内分泌改变,这些调整对日后丰富的食物摄入做出反应的适应性差,后代的器官被永久性地调整，以适应子宫内的营养失衡,造成出生体重异常：低出生体重或巨大儿,肥胖、高血压、高血脂,日后罹患慢性疾病的风险升高,心血管病、中风、糖尿病等,7,宫内营养状态与,2,型糖尿病,胎儿对抗营养不良的一个适应方法是对内分泌及激素的调节。胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会在以后引发,2,型糖尿病。,Hertfordshire,的研究最早报道了低出生体重与,2,型糖尿病的关系，他们研究了,370,位出生于,1911,到,1930,年间,59,到,70,岁的男性,出生体重为,5.5,磅的比,9.5,磅人群的,2,型糖尿病高出了三倍。此外，当出生体重大于,4.5kg,时，,2,型糖尿病的发病率也会提高。,8,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,9,低出生体重儿与巨大儿发生糖尿病的风险大,年龄组,2,型糖尿病发病率,%,Diabetes Care 1999;22:944950,10,宫内营养状态与胰岛素抵抗,Barker,与,Hertfordshirer,早期的研究报道了,407,位年龄在,59,到,70,岁之间的男女，他们有低出生体重发病率升高，胰岛素抵抗的发病率升高，二者相关。,在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的比较，他们餐后,2,小时血糖、空腹胰岛素及餐后,2,小时胰岛素水平均显著升高。因此，胎儿的营养不良会导致胰岛素抵抗和,2,型糖尿病发病率升高。,11,子代个体的恶性循环,暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境,改变胎儿生长及代谢状态,导致其子代脂肪蓄积增高,女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环,12,健康和疾病发育起源,(DoHaD),假说,以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病易感性。,13,成人疾病起源的,DOHaD,概念,基因,宫内环境,成人期环境,成人疾病,生后早期环境,14,Life course approach to disease,15,DoHaD,理论基础,表观遗传学,表观遗传学是研究,DNA,序列未变化的情况下基因活性发生可遗传变化的学科,允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表达，但不改变遗传密码,表观遗传过程主要包括：,DNA,甲基化,组蛋白修饰：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化,微小,RNA,16,这,2,只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，,2,只小鼠妈妈的饮食不同。,这只小鼠的妈妈吃的是低叶酸饮食。,Agouti,基因没有甲基化，皮毛由褐,色变成黄色。,小鼠肥胖。,这只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食。,Agouti,基因被甲基化，皮毛仍是褐色。,小鼠体重正常。,Work from the Jirtle laboratory,Duke University,发育可塑性由表观遗传所介导对母体营养敏感,可塑窗口期从孕前直到断奶,17,表观遗传与疾病,癌症,甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。,发育异常,Angelman,综合征,Beckwith Wiedermann,综合征,散发性,Prader willi,综合征,Rett,综合征,精神障碍,如精神分裂症和双相障碍,慢性病,?,如心血管病、,2,型糖尿病、肥胖、高血压,18,对照,限制蛋白质摄入,分析了用,PN34,的后代中,GR,和,PPAR,的甲基化情况,孕期限制蛋白质摄入是否可影响基因的表观遗传调控,?,Br J Nutr.2007;97(3):435-9,19,Br J Nutr.2007;97(3):435-9,PPAR mRNA,表达,PPAR,甲基化,AOX(,乙醇氧化酶,),表达,GR mRNA,表达,GR,甲基化,PEPCK,表达,Control,PR,0,100,200,300,400,500,各母体饮食组,与对照组相比，,mRNA,浓度（,%,）,*,Control,PR,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,各母体饮食组,与对照组相比，,mRNA,浓度（,%,）,*,Control,PR,70,80,90,100,110,120,*,各母体饮食组,与对照组相比，,DNA,的甲基化,(%),Control,PR,0,100,200,300,400,500,*,各母题饮食组,与对照组相比，,mRNA,浓度（,%,）,Control,PR,0,25,50,75,100,125,150,*,各母体饮食组,与对照组相比，,mRNA,浓度（,%,）,Control,PR,70,80,90,100,110,120,各母体饮食组,与对照组相比，,DNA,的甲基化,(%),*,限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化,20,GR,PPAR,甲基化减少,转录,转录,限制母体的蛋白质摄入量,甲基化减少,靶基因,表型改变,靶基因,限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型,21,母体蛋白质摄入受限,高血压,血脂异常,胰岛素抵抗,可改变后代基因的表观遗传调控,如糖皮质激素受体,(GR),过氧化物酶体增殖物激活受体,(PPAR),低蛋白饮食与慢性代谢性疾病的关系,22,早期发育与表观遗传,基因,表观遗传,早期生活环境,(,营养,),表型,疾病易感性,23,临床启示,出生时表观遗传状态可以预期后期表型结果。,对一些候选基因，甲基化作用可以很大程度上解释后期表型的差异。,出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态有关。,孕期干预的可能性。,24,小 结,早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关。,低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、高血压等疾病的风险更高。,发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感，孕期营养不良可诱导慢性病易感性。,25,