药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物推选优秀ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物,第一页，共22页。,激素分类,构效关系,分泌调节,(-),环戊烷多氢菲,第二页，共22页。,1.C3酮基、C20羟基(qingj)及C45双键为保持生理功能所必需；,2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；,3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联,第三页，共22页。,口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值(fn zh)，作用可维,松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化,垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。,肺动脉栓塞(shuns),严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有,例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统(xtng)的作用,血液(xuy)与造血系统：,蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多；,淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少,停用后须连续应用ACTH7天左右,过敏性休克、低血容量性休克（大剂量）,胆道出血(ch xi)长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。,严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有,口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值(fn zh)，作用可维,抑制体温中枢对致热源的反应,稳定溶酶体膜，内源性致热源(ryun)释放,第四页，共22页。,口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值(fn zh)，作用可维,持8-12h，90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运,蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多；肾功能不良；妊娠。,一、体内(t ni)过程：,1.吸收(xshu)分布：,2.,代谢排泄：,注意：,可的松与泼尼松,要在肝转化为,氢化可的松和泼尼,松龙,才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化,可的松和泼尼松龙。,肝、肾。,第一节 糖皮质激素,大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长,第五页，共22页。,二、作用和作用机制：随剂量(jling)的不同而变化。,1.对代谢的影响(yngxing),生理作用,糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进,糖异生；减慢G分解速度；减少机体对G的利用,蛋白质代谢 促分解，抑合成，负氮平衡,脂肪代谢 促分解，抑合成,水和电解质代谢 保钠排钾，利尿。钙排泄,第六页，共22页。,2.允许(ynx)作用：,例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统(xtng)的作用,有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生(chnshng)效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。,第七页，共22页。,3.抗炎作用(zuyng)：对抗各种原因引起的炎症,炎症(ynzhng)早期,减轻(jinqng)毛细血管扩张,通透性,充血,抑制白细胞浸润及吞噬反应,各种炎症因子释放,炎症后期,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽组织增生,（红肿热痛）,（粘连瘢痕）,第八页，共22页。,固醇类,-,受体复合物,复合物+基因(jyn)启动子序列的糖皮质激素反应成分(+GRE)或负性GRE（-GRE）,抗炎作用(zuyng)机制：,mRNA 或 相关(xinggun)蛋白质合成。,细胞核,基因转录,基因效应,胞浆内,GCS+GR,第九页，共22页。,mRNA,(-),GCS,GR,GCS-GR,AP-1,细胞因子,合成,炎症,-GRE,hsp90,活化,+GRE,mRNA,(+),脂皮素,1(,+),PLA,2,(-),炎症,第十页，共22页。,抗炎机制(jzh)：,对炎症抑制(yzh)蛋白及某些靶酶的影响,抑制多种炎性细胞因子的转录(zhun l)，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8,抑制粘附分子表达,诱导,脂皮素,1,（,lipocortin 1,）,合成，从而抑制,PLA2,，,抑制,AA,代谢及,LT,、,PG,、,PAF,生成（与,NSAID,的作用靶点不同）。,抑制,NO,合酶和,COX-2,的表达，诱导,ACE,。,对细胞因子的作用,对炎性细胞凋亡的影响：,糖皮质激素抑制细胞增殖相关基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞凋亡。,第十一页，共22页。,4.免疫抑制与抗过敏作用(zuyng)：,抗过敏作用(zuyng)：,免疫抑制作用(zuyng)：,表现：不能使正常人淋巴细胞溶解,具有种属差异性,肥大细胞释放的过敏介质,抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；,诱导淋巴细胞,DNA,降解；,抑制淋巴细胞,DNA,、,RNA,和蛋白质的生物合成；,诱导淋巴细胞凋亡；,抑制核转录因子,NF-kB,活性，抑制细胞因子,IL-2,，,IL-6,和,TNF-,等的基因表达,第十二页，共22页。,机体(jt)对细菌内毒素的耐受力,减轻(jinqng)炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学,5.抗休克作用(zuyng)：感染中毒性休克（大剂量）,机制：,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩,降低血管对某些缩血管活性物质敏感性,稳定溶酶体膜：,MDF,第十三页，共22页。,稳定溶酶体膜，内源性致热源(ryun)释放,血液(xuy)与造血系统：,6.其他(qt)作用,中枢神经系统：,退热作用：,抑制体温中枢对致热源的反应,机制：,提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥,红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加,淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少,第十四页，共22页。,钙排泄(pixi),骨基质(j zh)分解,胶原合成(hchng),骨骼系统：,骨质疏松,机制：,抑制成骨细胞活力,消化系统：,胃酸和胃蛋白酶分泌,三、临床应用,严重感染或炎症：,中毒性感染或同时伴有,休克、并可防止炎症后遗症的发生。,必须合用有效抗菌、抗结核药物,病毒性感染一般不用激素,应急反应：,对抗创伤、感染、出血、恐惧,第十五页，共22页。,自身(zshn)免疫性疾病、过敏性疾病和器官移,抗休克治疗：感染(gnrn)中毒性休克（大剂量）；,血液病:儿童“急淋”、“再障”、粒细胞或血小板减少(jinsho)症、过敏性紫癜.停药后易复发.,局部应用：,皮肤疾患、局部封闭（,+1%,普鲁卡因）治疗。,替代疗法：,急慢性肾上腺皮质功能不全、,植排斥反应,过敏性休克、低血容量性休克,（大剂量）,垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。,脑水肿，急性脊髓损伤,第十六页，共22页。,四、不良反应,1.长期大剂量应用(yngyng)引起的不良反应,医源性肾上腺皮质(pzh)功能亢进征,诱发或加重(jizhng)感染,消化系统：胃十二指肠溃疡、,胰腺炎,心血管系统：高血压、动脉粥样硬化,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、,CNS,兴奋、诱发癫痫,第十七页，共22页。,第十八页，共22页。,停药1年内如遇应激情况(qngkung)，给予足量GCs,反跳现象(xinxing)：,2.停药反应(fnyng)：,医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、,减量过快、突然停药,防治：,缓慢减量直至停用,停用后须连续应用,ACTH7,天左右,原因：,依赖性、病情未完全控制,第十九页，共22页。,心绞痛,急性(jxng)胰腺炎,炎固醇肌病,股骨头缺血性坏死(hui s),肺动脉栓塞(shuns),胆道出血,罕见的副作用,第二十页，共22页。,抑制多种炎性细胞因子的转录(zhun l)，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8,对代谢的影响(yngxing),对代谢的影响(yngxing),糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进,诱发或加重(jizhng)感染,表现：不能使正常人淋巴细胞溶解,抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽组织增生,停用后须连续应用ACTH7天左右,停药1年内如遇应激情况(qngkung)，给予足量GCs,抗休克作用(zuyng)：感染中毒性休克（大剂量）,允许(ynx)作用：,心绞痛 激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人体内(t ni)引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋-受体，导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心肌缺血。,急性胰腺炎 激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微细(wix)胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。,炎固醇肌病 大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要(zhyo)是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。,第二十一页，共22页。,肺动脉栓塞 激素具有抑制纤维蛋白溶解(rngji)和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。,胆道出血(ch xi)长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血(ch xi)的可能。,股骨头缺血性坏死 长期(chngq)使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。,第二十二页，共22页。,