血小板功能检测是否能指导临床策略-PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血小板功能检测是否能指导临床策略,抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变,2000,2010,1990,发现对阿司匹林应答存在个体间差异，称为“应答者”与“无应答者”,阿司匹林，,1980s,获批用于,ACS,的一、二级预防,氯吡格雷，,自,1998,年始在全球上市，,ACS,进入双联抗血小板治疗时代,新药研发踊跃，被寄予减少或避免“抵抗”的期望，,至,2007,、,2009,年普拉格雷、替格瑞洛相继出台,随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出现“药物抵抗”等概念,CYP,酶基因多态性等问题引起热议，并明确了血小板反应多样性,(VPR),的定义,血小板反应多样性,(,variability of platelet response,VPR,),，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。,低反应者可能,存在,较高血栓,风险，反之亦然。,关于,VPR,及血小板功能检测的最新认识,导致,VPR,的原因,?,新药与,VPR,？,血小板功能检测结果,与临床结局？,血小板反应多样性可能受多种因素影响,Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49(14):1505-16.,Bhatt DL.J Am Coll Cardiol.2004;43(6):1127-9.,细胞因素,血小板更新加速,CYP3A,代谢活性降低,ADP,暴露增加,P2Y,12,/P2Y,1,旁路上调,COX-1,抑制不充分,COX-2 mRNA,过度表达,遗传因素,CYP,基因多态性,GPIa,基因多态性,P2Y,12,基因多态性,GPIIIa,基因多态性,COX-1,基因多态性,血小板反应多样性,临床因素,依从性差,剂量不足,药物吸收不佳,药物相互作用,ACS,糖尿病,/,胰岛素抵抗,高,BMI,指数,VPR,机制探讨：,已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素,仅解释了,VPR,机制中的一小部分,(,11.5%,),；,CYP2C19,基因多态性,的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占,5.2%,，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅,45.1%,，特异性,75%,。,Hochholzer W,Trenk D,Fromm MF,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,基于以上因素，不同个体间治疗前即存在,VPR,Michelson AD,Linden MD,Furman MI,et al.J Thromb Haemost.2007;5(1):75-81.,Pearson,相关系数：,r=0.8703,P0.0001,接受,ASA,治疗患者,(,有或无,CAD,n=613),：,治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加,(,不论治疗时间、冠心病类型及,ASA,剂量,),未用任何抗血小板药物的健康人,(n=25),：,治疗前,即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应,显著相关,(,不同检测方法,r=0.7948-0.8703,，,P,均,0.05),研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者,25,例，有或无冠心病,(CAD,根据冠脉造影判断,),的患者,613,例，通过,4,种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应,(20m ADP),。,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,关于,VPR,及血小板功能检测的最新认识,导致,VPR,的原因呈多样化,VPR,的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响,研究证实治疗前,VPR,的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关,新药与,VPR,？,血小板功能检测结果,与临床结局？,药代角度：新型,P2Y,12,抑制剂或可减少或避免,VPR,Schmig A.N Engl J Med.2009;361(11):1108-11.,以往药效学研究：基于健康人或稳定性,CAD,患者,健康人,(n=68),稳定性,CAD,(n=110),稳定性,CAD,(n=123),稳定性,CAD,(n=98),新型,P2Y,12,抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低,Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation.2009;120(25):2577-85.,Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation 2010;121:1188-99.,Brandt JT,Payne CD,Wiviott SD,et al.Am Heart J.2007;153(1):66.e9-16.,Wallentin L,Varenhorst C,James S,et al.Eur Heart J.2008;29(1):21-30.,最新临床研究：对,STEMI,患者，,替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例,VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，,55,例,STEMI,患者行直接,PCI,治疗，随机分为普拉格雷组,(60mg/10mg),和替格瑞洛组,(180mg/90mgbid),，随访,5,天，分别在随机时及随机后,1,2,6,24h,以及,5d,时检查血小板活性。,Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Gkizas V,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.,208PRU,(,事后分析的临界值,),230PRU,(,研究设计中的临界值,),采用,VerifyNow,分析法检测,接受治疗后,2h,(,临界值,208PRU):,替格瑞洛组,46.2%,出现血小板低反应,普拉格雷组,34.6%,出现血小板低反应,替格瑞洛与普拉格雷在,ACS,患者中存在,起效延迟及个体间差异,PRU=P2Y,12,反应单位,RAPID,研究：替格瑞洛或普拉格雷,LD,后,2,小时仅半数,STEMI,患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少,4,小时,普拉格雷与替格瑞洛,LD,后,2,小时：,残留血小板反应无显著差异,高残留血小板反应,(PRU,值,240),的发生率为替格瑞洛,60%,vs.,普拉格雷,44%,Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.,J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.,44%,60%,p=0.258,患者达到,PRU,值,240,的平均时间，替格瑞洛,5,4h vs.,普拉格雷,3,2h,研究纳入症状发作,12,小时内的,STEMI,患者，行,PPCI,前,(,急诊室或导管室,),随机给予普拉格雷,(n=25),或替格瑞洛,(n=25),负荷剂量,(LD),，在基线及,LD,后,2,、,4,、,8,、,12h,时通过,VerifyNow,方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应,(HRPR),定义为血小板反应单位,(PRU),240,。,药代,/,药效学与最新临床研究的不一致，,源自临床实际中,ACS,患者特有的病理状态,van Velzen JE,de Graaf FR,Jukema JW,et al.Am J Cardiol.2011;108(5):658-64.,Ranjith MP,Divya R,Mehta VK,et al.J Clin Pathol.2009;62(9):830-3.,Parodi G,Valenti R,Bellandi B,et al.,J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.,药代,/,药效学分析,最新,2,项临床研究,ACS,健康志愿者或,稳定性,CAD,血小板体积与数量差异：,平均血小板体积,（,潜在促血栓形成活性高,）,血小板数量,（,可能为血栓形成前状态,）,病变斑块形态与组成复杂：,斑块数量,/,人,非钙化斑块,斑块面积,坏死核心区域面积,薄纤维帽粥样斑块数量,（,斑块负荷及易损性高,）,药物吸收减少或作用延迟：,血流动力学紊乱,全身血管收缩,肾上腺素激活,呕吐风险,年龄,体重,肝肾等合并症,多种药物联合使用,关于,VPR,及血小板功能检测的最新认识,导致,VPR,的原因呈多样化,新药同样存在,VPR,问题,VPR,的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响,研究证实治疗前,VPR,的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关,与以往基于健康人或稳定,CAD,的药代,/,药效学结果不同，对,STEMI,患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显的起效延迟及个体间差异,血小板功能检测结果,与临床结局？,GRAVTIAS,研究设计,Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.,Standard-dose Clopidogrel,placebo loading dose clopidogrel 75mg+placebo/day,Standard-dose Clopidogrel,placebo loading dose,then clopidogrel 75mg+placebo/day,High-dose Clopidogrel,clopidogrel 600-mg,then,clopidogrel 150-mg/day,Elective or Urgent PCI with DES,VerifyNow P2Y,12,Assay 12-24 hours post-PCI,PRU 230?,High on-treatment reactivity(OTR,),Clinical Follow-up And Platelet Function Assessment at 30 days,6M,Primary Endpoint:6 month CV Death,Non-Fatal MI,ST,Yes,No,N=1109,N=586,Normal on-treatment reactivity,A,B,C,Random Selection,N=1105,Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding,Cost-Effectiveness Analysis,R,N=5429,GRAVITAS,研究：主要疗效及安全性终点,对于,高,残留,血小板反应,者：,高剂量,vs.,标准剂量氯吡格雷的疗效无显著差异,高剂量氯吡格雷不增加,GUSTO,严重或中度出血风险,Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.,6,个月,心血管死亡,/,非致命性,MI/,支架内血栓,GUSTO,严重或中度出血,GRAVITAS,研究二次分析：标准氯吡格雷剂量组间比较,Price MJ,et al.JAMA.2011;305(11):1097-1105.,GUSTO,严重或中度出血：高残留,2.3%,vs.,无高残