培美曲塞介绍课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/5/1,#,1,培美曲塞介绍,2,概 述,一,二,临床研究,三,临床使用,培美曲塞开展历程,2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤MPM的治疗。,2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症非小细胞肺癌NSCLC的二线治疗。,2021年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌NSCLC的一线治疗。,2021年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌NSCLC的维持治疗。,4,培美曲塞化学结构,一种新的、多靶点抗叶酸制剂,。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。,5,培美曲塞作用机理,培美曲塞通过对,3,个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，,干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。,与,5-Fu/,甲酰四氢叶酸相似,与雷替曲塞相似,与甲氨蝶呤,（,MTX,）相似,独特的作用机理,捷佰立,抑制,捷佰立,抑制,捷佰立,抑制,胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶,甘氨酰胺核糖核苷酸,甲酰基转移酶,捷佰立,抑制,嘧啶合成,捷佰立,抑制,DNA,合成,捷佰立,抑制,捷佰立,抑制,嘌呤合成,DNA,RNA,合成,6,培美曲塞作用机理,FPGS叶酰多谷氨酸合成酶 IMP 次黄嘌呤核苷 AMP 一磷酸腺苷 GMP 一磷酸鸟苷,TS胸苷酸合成酶 DHFR二氢叶酸复原酶 GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶,Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pyrrolo2,3-dpyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple,folate-requiring enzymesJ.Cancer Res,1997,57(6)1116-1123,细胞膜,DHFR,还原型叶酸载体（,RFC,）,培美曲塞,-GIUn,dUMP,+FPGS,TS,GARFT,5,10-CH,2,-FH,4,10-CHO-FH,4,IMP RNA&DNA,PRPP+Gln,磷酸核糖焦磷酸,dTMP,DNA,合成,FH,2,FH,4,AMP,GMP,培美曲塞,培美曲塞作用机理示意图,7,培美曲塞作用特性,TS,胸苷酸合成酶,DHFR,二氢叶酸,复原酶,特性,1,叠加协同作用,GARFT,甘氨酰胺核糖核苷酸,甲酰基转移酶,8,培美曲塞作用特性,培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰谷氨酸合成酶FPGS转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长；,多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂；,该抑制作用在细胞内具有时间T-浓度C依赖性，提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。,特性,2,更长、更强抑瘤活性,9,培美曲塞作用特性,多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低,所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。,培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，,多靶点作用而不易产生耐药性。,特性,3,抑瘤特异性、不易耐药,10,概 述,一,二,临床研究,三,临床使用,11,非小细胞肺癌,12,2021NCCN指南晚期NSCLC治疗方案,一线治疗,含铂两药方案培美曲塞、吉西他滨等,含铂两药方案+靶向,维持治疗,培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗,二线治疗,培美曲塞、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼,三线治疗,吉非替尼、厄洛替尼,JMDB,JMEN,JMEI,13,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,期临床研究,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:,A review of two Phase studiesJ.The Oncologist,2021 Mar;14(3):253-63.,1725,例初始,治疗,NSCLC,B,、,患,者，,ECOG,PS:0,1,试验组,862,例,对照组,863,例,随,机,分,组,培美曲塞,500mg/m,2,d1,，,顺铂,75mg/m,2,，,d1,吉西他滨,1250mg/m,2,d1 d8,，,顺铂,75mg/m,2,，,d1,试验设计,：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究,试验地区,：,26,个国家，,177,个医疗单位,入组时间,：,给药周期,：每,3,周为一周期，共六周期。,两组均合并使用叶酸、维生素,B,12,、地塞米松。,JMDB,研究,Study efficacy,Results,比较项目,PC,方案,（,n,862,）,GC,方案,（,n,863,）,结果比较,中位总生存期,10.3,月,10.3,月,两组无差别,无进展生存期,4.8,月,5.1,月,12,个月生存率,43.5,41.9,24,个月生存率,18.9,14.0,有效率,30.6,28.2,Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306,培美曲塞一线治疗,NSCLC,的,期临床研究,15,显著延长非鳞癌患者生存期,非鳞癌,PC,方案,n=618,GC,方案,n=634,结果比较,Median OS/,月,11.0,10.1,p,=,0.011,Median PFS/,月,5.26,4.96,缓解率（,RR,）,/%,28.6,22.2,培美曲塞顺铂PC和吉西他滨顺铂GC一线治疗晚期NSCLC的总生存期,相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势 p=0.011。,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:,A review of two Phase studiesJ.The Oncologist,2021 Mar;14(3):253-63.,Study efficacy,Results,16,非鳞癌亚组更具生存优势,PC,方案,GC,方案,结果比较,腺癌,n=436,n=411,Median OS/,月,12.6,10.9,p,=,0.033,大细胞癌,n=76,n=77,Median OS/,月,10.4,6.7,p,=,0.027,鳞癌,n=244,n=229,Median OS/,月,9.4,10.8,p,=,0.050,培美曲塞,+,顺铂和吉西他滨,+,顺铂一线治疗晚期,NSCLC,的腺癌和大细胞癌亚组,患者的生存期上，培美曲塞组要优于吉西他滨组，且具有临床统计学差异。,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:,A review of two Phase studiesJ.The Oncologist,2021 Mar;14(3):253-63.,超过,1,年,Study efficacy,Results,17,非鳞癌亚组生存曲线,腺 癌,大细胞癌,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:,A review of two Phase studiesJ.The Oncologist,2021 Mar;14(3):253-63.,更低血液学毒性,18,Study safety,Results,基线水平分析,19,20,JMDB,研究小结,1、培美曲塞/顺铂方案一线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨顺铂方案，生存时间更长。,2、培美曲赛/顺铂方案比吉西他滨/顺铂方案毒性更低。,3、基于该研究结果，2021年9月FDA批准，批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。,Study conclusion,培美曲塞国际临床研究,1、Scagliotti G,The Oncologist.2021,P253-63.,2、Nasser Hanna,Journal of Clinical Oncology,.2004,P1589-97.,3、Tudor Ciuleanu,Lancet.2021,P1430-40.,平安性,培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现平安性方面的差异。,比吉西他滨、多西他赛毒性更小，平安性更高,3/4,级化疗毒性,乳腺癌,编号,时间,试验类型,患者类型,/,例数,治疗方案,疗效,1,2011,期,进展或转移性乳腺癌,37,例（,35,例可评价）,培美曲塞,RR26%(1CR,8PR),SD 14%,中位,PFS 4.1,月，,OS18.9,月,2,2011,期,早期乳腺癌,257,例,AP-D,组：阿霉素,+,培美曲塞,+,多西他赛,AC-D,组：阿霉素,+,环磷酰胺,+,多西他赛,AP-D,组：,pCR16.5%,临床缓解率,59.5%,AC-D,组：,pCR 20.2%,，临床缓解率,68.1%,3,2010,期,转移性或局部进展性乳腺癌,73,例,A,组：培美曲塞,+,吉西他滨（,21,天）,B,组：培美曲塞,+,吉西他滨（,14,天）,A,组和,B,组：,RR 23.8%,和,19.2%,；中位,OS16.2,月和,13.4,月,4,2007,期,局部进展或转移性乳腺癌,50,例,培美曲塞,+,卡铂,PR27(54%),RR54%,中位缓解持续时间,11.1,月，,TTP10.3,月,5,2001,期,局部复发或进展期乳腺癌,38,例,培美曲塞,RR28%(CR1,，,PR9),中位,OS13,月，肿瘤缓解持续时间,8,月,6,2010,期,转移性乳腺癌,16,例（,14,例可评价）,培美曲塞,+,吉西他滨,CR0,，,PR0,，,SD7,，,PD6,1,未知,本研究的试验设计无临床疗效,7,2007,期,进展期或局部复发乳腺癌,92,例,培美曲塞,600mg/m,2,，,P600,组,47,例,培美曲塞,900mg/m,2,，,P900,组,45,例,RR17%,和,15.6%,，,SD50%,和,50%,，中位,PFS 4.2,月和,4.1,月，,TTP 4.2,月和,4.6,月,8,2005,期,进展期乳腺癌,80,例,培美曲塞,RR36%,中位,TTP2.9,月，,OS8.2,月,9,2005,期,转移性乳腺癌,59,例,培美曲塞,+,吉西他滨,PR14(24%),SD9(15%),中位缓解持续时间,8.3,月,OS 10.3,月，,TTP 3.7,月，,1,年生存率,49%,，,10,2003,期,转移性乳腺癌,77,例,（可评价,72,例）,培美曲塞,CR3,，,PR12,，,RR21%,中位缓解持续时间,5.5,月，,OS 10.7,月,11,2009,期,进展期乳腺癌,79,例,培美曲塞,+,阿霉素,CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%),4(5.1%),未知，,RR55.7%,中位,TTP 8.8,月，,2,年生存率,61.7%,12,2006,期,进展期乳腺癌,61,例,培美曲塞,PR19(31.1%),、,SD 34(55.7%),、,PD6,（,9.8%,），未知,2,（,3.3%,）,23,一线治疗晚期或转移的,期临床研究,36,例初治晚期或转移患者,用药方案，培美曲塞第一天,600mg/m2,14,天为一个周期，用药中补充叶酸、维生素,B12,、地塞米松。,24,肿瘤缓解率,培美曲塞单药治疗的,RR,为