肾上腺素能药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 肾上腺素能药物,Cardiovascular drugs,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,&,受体,受体,1,2,心脏效应细胞,血管平滑肌,扩瞳肌,毛 发运动平滑肌,激动剂,（,拟似）,升压,抗休克,拮抗剂,（肾上腺素作用的反转,adrenaline,neversal,）,降压,改善微循环,突触前膜和后膜,血管平滑肌,血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常,高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管,胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，,可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,儿茶酚胺的生物合成途径,P231,P231,去甲肾上腺素的代谢途径,MAO,COMT,COMT,MAO,突触间隙,胞浆,外周,脑内,P231,第一节 肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。,Norepinephrine,Epinephrine,Dopamine,Ephedrine,按化学结构分类：,1.,儿茶酚胺类,2.,非儿茶酚胺类,按作用的受体分类,1.,肾上腺素能激动剂,2.,肾上腺素能激动,*,（一）儿茶酚类,易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，,注射剂时应加抗氧剂，密闭保存,易被单氨氧化酶（,MAO,）,和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效,儿茶酚胺极性大，中枢作用小,-,位羟基通过氢键与受体结合，,R,（,-,）,活性好，易于消旋,侧链氨基上取代基越大，,受体选择性越好,-,位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,*,，,，,1,，,&,在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，,注射剂时应加抗氧剂，密闭保存,。,碳原子消旋化：,pH,（,4,）,或加热介质中，消旋效价降低,肾上腺素：,R,（,-,）,epinephrine,酒石酸去甲肾上腺素（,norepinephrine,）,R,（,-,），,查比旋度应为,-10,-12,盐酸异丙肾上腺素,：临床（,+,）,isoprenaline,盐酸多巴胺,：,无手性,dopamine,*,盐酸多巴酚丁胺,：（,+,）,dobutamine,*,pH4,以下易,消旋,*,*,&,肾上腺素：,对,和,受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等,去甲肾上腺素,用于各种休克,盐酸异丙肾上腺素：为,受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等,盐酸多巴胺,：,为,和,受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克,盐酸多巴酚丁胺：,心源性抗休克,硫酸沙丁胺醇,（,salbutamol,）,用途：,2,受体激动剂，平喘,1,2,（二）非儿茶酚类,1.,苯乙胺类,1-,（,4-,羟基,-3-,羟甲基苯基）,-2-,（叔丁氨基）乙醇硫酸盐,1.,避光保存,2.O-,葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,不易被酯酶和,COMT,破坏，口服有效,硫酸特布他林（,terbutaline,）,为,2,受体激动剂，主要用于支气管哮喘,非儿茶酚胺结构：体内代谢不发生,3,位酚羟基的甲基化,盐酸克仑特罗,(,Clenbuterol,Hydrochloride),*,性质：,芳伯氨基,-,重氮化,-,偶合反应,3,，,5-,二氯：不被,COMT,甲基化，稳定且口服有效,侧链手性中心,强效选择性,2,受体激动剂，心率失常，高血压病和甲亢患者慎用,瘦肉精,重酒石酸间羟胺,2,个手性碳,主要激动,受体，适用于各种休克及手术时低血压。,2.,苯异丙胺类,盐酸麻黄碱（,ephedrine,）,(1,R,2,S,)-2-,甲氨基,-,苯丙烷,-1-,醇盐酸盐,性质：,（,1,）游离碱碱性较强,（,2,）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定,（,3,）冰毒原料，,麻黄素管理办法,（,4,）,四个光学异构体,1,2,(1,R,2,S,)(1S,2R)(1S,2,S,)(1,R,2R),用途：混合作用型药物，对,和,受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,(1S,2S)-(+),苏阿糖型异构体,伪麻黄碱碱性比麻黄碱强,草酸（,+,）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草酸（,-,）麻黄碱难溶,支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。,盐酸伪麻黄碱,噻咯唑林（,xylometazoline,）,羟甲唑林（,oxymetazoline,）,选择性的,1,受体激动剂：碳桥,治疗鼻充血和眼充血,3.,其它类,2-,（,2,，,6-,二氯苯基）亚胺基,咪唑烷盐酸盐,盐酸可乐定,亚胺型（主要）氨基型,性质：,1.,2.,体内代谢为对羟基可乐定，无降压活性。,用途：,2,受体激动剂，用于降压，也可以用于吗啡类药品成瘾的戒断。不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。,胍法辛（,guanfacine,）,胍那苄（,guanabenz,）,2,受体激动剂,甲基多巴,内源性多巴的,甲基化衍生物,邻苯二酚结构，对光和氧不稳定，易于发生氧化反应加入亚硫酸氢钠或维生素,C,等抗氧剂，避光。,用途：,中枢性降压药，适用于治疗肾功能不良的高血压。,第二节、,肾上腺素能拮抗剂,（,Adrenergic antagonists,）,一,受体阻断剂：,盐酸哌唑嗪（,Prazosin,）,1,4,1.,选择性突触后,1,受体阻断剂,育亨宾（,Yohimbine,）,2.,非选择性,2,受体阻断剂,妥拉唑林（,Tonlazoline,）,酚妥拉明（,Phentolamine,）,3.,非选择性,受体阻断剂,酚苄明（,Phenoxybenzamine,）,二,.,受体阻断剂（,adrenergic receptor antagonists,）,（,1,）,.,简介：,受体阻断剂临床上广泛用于治疗,心绞痛,、心肌梗塞、高血压、心律失常，,心衰（,CHF,）,等。,1.,选择性,：非特异性,阻断剂,1,受体阻断剂,1,、,受体阻断剂,部分激动剂,2.,内源性拟交感活性（,LSA,）,3.,脂溶性,4.,半衰期,心力衰竭治疗措施,：,NYHA,心功能,级：,NYHA,心功能,级：,NYHA,心功能,级：,NYHA,心功能,级：,控制危险因素、,ACE,抑制剂。,ACE,抑制剂、利尿剂、,受体 阻滞剂、用或不用地高辛。,ACE,抑制剂剂、利尿剂、,受体阻滞剂、地高辛,ACE,抑制剂、利尿剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂,病情稳定者，谨慎应用,受体阻滞剂,选择性、无,ISA,的,受体阻断剂好,抗心绞痛药物,（,Antianginal,Drugs,）,心绞痛是心肌急剧的暂时性缺氧和缺血引起的，冠心病的常见症状，又是发现冠心病的重要信号。目前的治疗基于对症治疗，即降低心肌耗氧量，舒张血管。,心绞痛分类：,典型心绞痛、又称稳定型心绞痛。患者冠状动脉粥样硬化、心肌供血减少，常在劳累或情绪激动时发作，但安静时并无症状。,变异型心绞痛较少见，多在夜间或清晨醒来时发作。冠状动脉无病变或只有轻度硬化，系冠状动脉痉挛所致。,不稳定型心绞痛，既有冠状动脉粥样硬化，又有动脉痉挛，是两者合并作用所致,受体阻断剂用于典型性心绞痛，不稳定性心绞痛慎用。变异型禁用。无,ISA,的好。主要是减少心肌氧耗。,（,2,）,.,发展历史,Dichloroisoproterenal,（,DCI,）,Isoproterenal,Pronethalol,Propranolol,芳氧丙胺醇类的,基本结构单元,苯乙醇胺类,马来酸噻吗洛尔,（,Timolol,Maleate,）,阿替洛尔（,Atenolol,），,氨酰心得安,盐酸普萘洛尔,（,Propranolol,Hydrochloride,）,本品为选择性的,1,受体阻断剂，对心脏的,1,受体有较大的选择作用。苯环,4,位取代的药物为,1,受体阻断剂的结构特点。,适用于轻中型原发性高血压，预防心绞痛等，并可减少心肌梗死的危险，副作用较大。,酒石酸美托洛尔,盐酸普萘洛尔,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇盐酸盐，又名心得安,性质：,1.S,（,-,）,R,（,+,），,临床用（,+,）,2.,对热稳定，光对其有催化氧化作用。,3.,酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性下稳定,4.,盐酸普萘洛尔与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。,5.,杂质主要是未反应完全的原料,萘酚。可用对重氮基苯磺酸检测其含量,用途：非选择性,受体阻断剂，用于心绞痛，窦性心动过速等,1,2,3,（,3,）,.,主要药物,苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同，但分子模型显示二者的芳环、羟基和氨基完全重叠，均符合与,受体结合的空间要求。,受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格，苯、萘、芳杂环和稠环等均可。在芳氧丙醇胺类中，芳环和环上取代基的位置与,受体阻断作用的选择性存在一定关系：,如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物，一般为非特异性,受体阻断剂例如普萘洛尔（,Propranolol,）、,噻吗洛尔（,Timolol,）,苯环的对位取代化合物，通常对,1,受体具较好的选择性例如美托洛尔（,Metoprolol,）、,阿替洛尔（,Atenolol,）,受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与,激动剂的结合部位相同，其立体选择性是一致的，在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的,位碳原子以,R-,构型活性较强，而在芳氧丙醇胺类中，,S-,构型在立体结构上与苯乙醇胺类的,R-,构型相当。,侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。,（,4,）,.,构效关系,谢谢！,