肝豆状核变性

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝豆状核变性,定 义,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。,1912年由Wilson首先报道和描述。,临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，KF环）。,病因及发病机制,正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。,在肝细胞中，铜与,2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深蓝色而得名。,循环中的铜9095结合在CP上，约70CP存在于血液中，其余部分存在血管外。,铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。,剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。,WD基因有多种突变型，常涉及P类ATP结合区。,由于90以上患者血清CP量明显减少，而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白 含量和结构均正常，表明肝内合成的前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。,其它因素入胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺陷也可能起一定作用。,由于铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。,病 理,WD呈特殊分布的组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。,肝脏外表及切面均可见大小不等的结节 或假小叶，病变明显者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗粒。,电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。,脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。,角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有棕黄色的细小颗粒沉积。,临床表现,青少年期起病,少数可持至成年期,发病年龄450岁.,以肝脏症状起病者平均年龄约11岁,以神经症状起病者平均年龄约19岁,若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状。,起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。,1、神经症状,突出表现是锥体外系症状，舞蹈样或手足徐动样动作，肌张力障碍，静止性、意向性和姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态。,20岁以前起病常以肌张力障碍、帕金森综合症为主；,年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。,此外可有广泛的神经损伤：,皮质功能损伤，智力减退、思维迟钝、情感行为性格异常，情绪失控，晚期可有器质性精神病症状。,小脑损伤，共济失调和语言障碍。,锥体系损伤，腱反射亢进、病理征和假性球麻痹。,下丘脑损伤，肥胖、持续高热及高血压。,少数患者可有癫痫。,2、肝脏症状,约80患者发生。,大多表现非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷。,1030WD患者发生慢活肝。,少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状。,肝脏损伤还可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱。,极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。,3、眼部症状,KF环是本病最重要的体征，9598患者有KF环。,由于铜沉积在角膜后弹力层所致，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。,有神经症状时亦可见此环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照时最清楚，早期需用裂隙灯。,4、其它,患者可有皮肤色素沉着，尤以面部及小腿伸侧明显。,铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等。,少数患者可发生肾小管性酸中毒，产生骨质疏松，骨和软骨变性。,辅助检查,1、血清CP及铜氧化酶活性测定,正常人CP值为0.260.36gL，,WD患者显著降低，甚至为零。,血清CP降低是诊断WD重要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。,血清铜氧化酶活性强弱与血清CP含量呈正比，故测定铜氧化酶活性可间接反映血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。,但应注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白热量不足性营养不良。,2、人体微量铜测定,（1）血清铜：正常人血清铜为 14.720.5,molL，WD患者90 降低。,（2）尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增加，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又见降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。,正常人尿铜排泄量小于50,g24小时，,未经治疗者多为200400,g24小时，,个别高达1200,g24小时。,青霉胺负荷试验：正常人和未经治疗患者口服青霉胺后，尿铜均增高，但患者比正常人更明显。,（3）肝铜量：是诊断WD的金标准。,需经肝穿刺检查，绝大多数患者肝铜含量在250,gg肝重以上（正常50,gg）。,3、肝肾功能 以锥体外系症状为主要表现的WD患者，早期可无肝功异常。,以肝损害为主要表现者可表现不同程度肝功能异常，如血清总蛋白降低、,球蛋白增高。,以肾功损害为主者可出现尿素氮、肌酐。增高,4、骨关节X线检查,最常见双腕关节以下，骨质疏松、骨关节炎、骨软化、自发性骨折等。,5、头颅CT及MRI,可见脑萎缩、基底节低密度灶、特别是双侧豆状核区低密度灶。,6、基因诊断,诊断及鉴别诊断,临床诊断主要根据4条标准：,（1）肝病史或肝病征锥体外系病症；,（2）血清CP显著降低和或肝铜升高；,（3）角膜K-F环；,（4）阳性家族史。,符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可确诊WD；,符合（1）（3）（4）很可能为典型WD；,符合（2）（3）（4）很可能为症状前WD；,符合4条中的2条则可能是WD。,须鉴别的疾病有急、慢型肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，扭转痉挛，帕金森病和精神病。,治 疗,基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排泄；治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗。,1、低铜饮食,因尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜糖、动物肝和血。,高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。,2、药物治疗,（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：治疗WD的首选药物，可络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，还能与铜在肝中形成 无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。,成人11。5gd，儿童20mgkgd，Tid，需终生服药。,首次使用应作青霉素皮试。,（2）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，增加粪铜排泄。,常用硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌。,锌元素50150mgd，Tid或Qid，口服。,（3）硫化钾：可使铜在肠道内形成不溶性硫化铜排出，抑制铜的吸收。,2040mg，Tid，口服。,（4）三乙基四胺,（5）二硫基丙醇,（6）二硫基丁二酸钠,（7）二硫丙磺酸,（8）四六钼酸胺,3、对症治疗,肌强直及震颤可用安坦和或金刚烷胺，症状明显者加用美多巴、息宁；,精神症状明显者给与抗精神病药物，,抑郁给与抗抑郁药物，,可用护肝治疗。,4、手 术 治 疗,脾切除和肝移植。,