资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Fundamentals of an Environmental Monitoring Program,环境监测基础,PDA,技术报告,13,Fundamentals of an Environment,内容,环境洁净级别分类,环境监测体系,系统性的监测,内容环境洁净级别分类,一、环境洁净级别分类,洁净,级别,悬浮粒子最大允许数/米,3,At rest,静态,In operation,动态, 0.5m, 5.0m, 0.5m, 5.0m,A,3 520,20,3 520,20,B,3 520,29,352 000,2 900,C,352 000,2 900,3 520 000,29 000,D,3520 000,29 000,不作规定,Not defined,一、环境洁净级别分类洁净悬浮粒子最大允许数/米3At res,一、环境洁净级别分类,级别b,浮游菌,CFU/m,3,沉降碟,（,）,CFU/4小时c,接触碟,（,）,CFU/碟,5,指手套,CFU/手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,微生物控制标准,一、环境洁净级别分类级别b浮游菌沉降碟接触碟5指手套A 1,二、环境监测体系,清洁和消毒,取样位置的选择,取样频率,警戒和纠偏限度,环境监测数据管理,细菌鉴定,偏差调查,/CAPA,二、环境监测体系清洁和消毒,二、环境监测体系,1,，清洁和消毒,执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性,影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面,消毒剂效率测试,残留去除,二、环境监测体系1，清洁和消毒,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测,确定采样点位置,按公式（,B.1,）求出最少的采样点数目：,N,L,式中,N,L,最少采样点数（四舍五入为整数）。,A ,洁净室或洁净区的面积，以,计。,注,:,在水平单向层流时，面积,A,可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。,二、环境监测体系空气悬浮粒子监测,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测,每个采样点的每次采样量,V,S,用下式确定：,20,V,S, 1000,Cnm,V,S,每个采样点每次最少采样量，用升表示,Cnm ,为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（,pc/m3,空气）。,20 ,粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数,连续监测系统,二、环境监测体系空气悬浮粒子监测,二、环境监测体系,空气浮游菌监测,浮游菌监测（主动法）,撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪,应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）,仪器应经过校验,沉降菌监测（被动法）,沉降碟在空气中的暴露时间,4,小时,监控整个灌装过程,只能给出定性和半定量的数据,应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价,二、环境监测体系空气浮游菌监测,二、环境监测体系,环境表面监测,应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测,接触碟,用于平整表面,取样面积,25cm,2,培养基要凸起，高于碟子边缘,培养基中含有中和剂,表面擦试法,-,用于非规则表面,擦拭面积大约为,25cm,2,定性或定量,表面样应在无菌操作结束时取,（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）,擦拭法和接触碟法均可使用,二、环境监测体系环境表面监测,二、环境监测体系,2,，取样位置的选择：,哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？,在生产过程中，什么地点最容易长菌？,取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？ 在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？,哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖,/,接触或最难凑效的部位？,什么活动会导致污染的扩散？,在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,二、环境监测体系2，取样位置的选择：,二、环境监测体系,2,，取样位置的选择：,系统,取样点,环境空气（灌装线）,接近敞开和/或者已灌装的容器,洁净室空气,最接近工作区域,水,使用点,表面（厂房）,地面、门把手、墙、帘子,表面（设备）,灌装线、 控制面板、供胶塞的料斗,压缩空气,离开压缩机最远点,无菌检查系统,最接近真空源的接口,灌装线操作人员,至少要检手指印,单向流（例如，单向流罩）,靠近活动最多的区域,取样点举例,二、环境监测体系2，取样位置的选择：系统取样点环境空气（灌装,二、环境监测体系,2,，取样位置的选择：无菌灌装线,应以微生物污染的风险为基础来考虑,取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：,在灌装针头处,将产品装载入冻干腔室处,胶塞供料桶,无菌部件进行连接操作的部位,不影响生产过程的操作人员频繁活动处,靠近产品，但不接触产品的位置,二、环境监测体系2，取样位置的选择：无菌灌装线,二、环境监测体系,3,，取样频率,批生产动态监测,日常监测,轮转监测,选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。,二、环境监测体系3，取样频率,二、环境监测体系,3,，取样频率,:,USP,1116,洁净区,取样频率,100,级或更高级别,每班一次,100,级区毗连的支持性区域(如：10,000级),每班一次,其它支持性区域(100,000级),每周二次,可能与产品/容器相接触的区域,每周二次,无菌生产区的其它支持性区域（不与产品相接触，通常为100,000级或更低）,每周一次,二、环境监测体系3，取样频率: USP 1116洁净区取样频,二、环境监测体系,4,，警戒和纠偏限度,纠偏限度：,相关,GMP和,药典,的,法规,要求，,连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度,警戒限度：,根据验证,数据,历史的运行监测结果基于统计学制定的,二、环境监测体系4，警戒和纠偏限度,二、环境监测体系,5,，数据管理,监测日期,取样地点,取样方法,微生物菌落数或微粒数，,鉴别结果,产品批号,目前的纠偏限度,二、环境监测体系5，数据管理,二、环境监测体系,5,，数据管理：趋势分析,分析的目标,用警戒,/,纠偏值来确定,“,纠偏措施,”,确定现行的警戒,/,纠偏限度,标准是否恰当,用定期报告来更新管理。,年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾,二、环境监测体系5，数据管理：趋势分析,二、环境监测体系,6,，细菌鉴定,BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek),Biolog PE Applied Biosystems,Qualicon, a DuPont Subsidiary,API,革兰氏染色,二、环境监测体系6，细菌鉴定,二、环境监测体系,7,，偏差调查,/CAPA:,压缩气体系统,立即重复测试,测试该过滤器的完整性,检查并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。,评估偏差对已处理组件和,/,或产品的影响,二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统,二、环境监测体系,7,，偏差调查,/CAPA: HVAC,系统,回顾检查人员活动的水平,回顾检查,/,进行气流方式,/,烟雾试验,回顾无菌操作人员的技术,回顾生产区内更衣要求,对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差,回顾车间的清洁,/,消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率,检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差,对机械设备潜在的污染源进行评估,检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的裂缝，）,回顾审核产品的风险,二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA: HVAC系统,二、环境监测体系,7,，偏差调查,/CAPA,：水系统,检查水系统的内毒素和化学项目数据,检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水点与系统的污染水平对比,回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期,回顾检查系统预防性维护记录,检查样品的收集和使用规程,检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当,评估所述系统对已处理组件及,/,或产品的影响,二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：水系统,二、环境监测体系,7,，偏差调查,/CAPA,：人员,评估人员对产品可能的影响,/,污染,回顾审查无菌检查的数据,回顾检查其他区域环境监测的数据,回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期,鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比）,对操作人员的培训情况进行评估,面试操作人员，看潜在的风险,对操作人员再培训，重新确认资质（考核）,二、环境监测体系7，偏差调查/CAPA：人员,三、系统性监测,水系统监测,压缩空气监测,生产环境监测,人员监测,产品和组件的微生物负荷监测,无菌检查环境监测,三、系统性监测水系统监测,三、系统性监测,人员监控及资质确认,取样方法：,接触碟法：操作服,手指印法,棉签擦拭取样：手套,三、系统性监测人员监控及资质确认,三、系统性监测,人员监控及资质确认,取样方法：,接触碟法：操作服,手指印法,棉签擦拭取样：手套,三、系统性监测人员监控及资质确认,取样位置：,双手手指印,头部、,口罩,肩部,前臂,手腕,腿部/靴子,眼罩,接触碟法,27,三、系统性监测,取样位置：接触碟法27三、系统性监测,基于无菌操作的污染风险级别进行监控,针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的取样数量，,装机人员（,A,级区操作人员）,无菌胶塞等物料添加人员,B,级区工作人员,维修人员/,QA,人员,/,环境监测人员,接触碟法,28,三、系统性监测,基于无菌操作的污染风险级别进行监控接触碟法28三、系统性监测,取样时机：,工作结束，离开级区前取样,处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）,不得在刚刚消毒过后,29,三、系统性监测,取样时机：29三、系统性监测,三、系统性监测,微生物负荷监测,应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷的规程,应对低浓度微生物的恢复,/,回收方法进行验证,如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采用厌氧培养基,应有生物负荷的目标值、警戒限度，并有超过这些指标应取措施的文件,三、系统性监测微生物负荷监测,三、系统性监测,工艺,生产活动拟考虑的监测,监测地点,发酵/主要,捕获,将菌种接种至扩增罐培养, 接种至发酵罐, 收集物的均质, 产品收集,转移管连接点线, 靠近密封圈及发酵罐的位置 靠近均质器的活塞 接近离心机 无菌方式补料/取样口,纯化,工艺罐、层析柱加料 收集各个组分 将收集的组分合并,在产品暴露环境靠近生产活动的空气和表面 单向流工作台 靠近组分收集器, 层析柱加料口或超滤口处,配制,配制容器 在配制时投料 除菌过滤,配制容器的开口处, 配制罐至无菌接收罐的无菌连接点,三、系统性监测工艺生产活动拟考虑的监测监测地点发酵/主要,三、系统性监测,工艺,生产活动拟考虑的监测,监测地点,灌装和,后续操作,灌装前 灌装线的调试 灌装过程 对灌装线的机械干预 装载入冻干箱 灌装后,灌装间及其相邻辅助间组成的无菌操作单元 人员对灌装线的调试操作 操作人员活动的区域 灌装中的灌装线 靠近瓶子转送带 靠近灌装头 靠近压塞机械处 在冻干箱的装载门附近 单向流小车 灌装线和灌装结束后无菌操作间表面 生产结束后操作及监测人员的衣服及手套,三、系统性监测工艺生产活动拟考虑的监测监测地点灌装和 灌装,
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