结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查-PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结直肠癌的靶向治疗和,易感风险筛查,1,2,3,结直肠癌的分子发病机制,结直肠癌的背景知识,结直肠癌的靶向治疗,4,结直肠癌家族易感风险筛查,主要内容,分类,1,*,结直肠癌（,CRC,）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，,85%,属于散发性，约,15%,具有家族遗传性，总的,5,年生存率,30%,左右。,右半结肠癌,直肠癌,左半结肠癌,发病部位,*,Cancer Statistics in China,2015,Males,Females,发病率,1,中国癌症统计报告显示，,2015,年估计有,429,万例癌症新发病例，每天约,12000,例。,死亡率,1,Males,Females,*,Cancer Statistics in China,2015,中国癌症统计报告显示，,2015,年估计有,281,万例癌症患者死亡，每天约,7500,例。,风险因素,1,遗传因素（林奇综合征等）,炎症性肠病（溃疡性结肠炎等）,其它类（吸烟、食用红肉和加工肉类、饮酒、糖尿病等）,*另有研究显示吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉,/,加工肉类与预后欠佳相关。,病理分期,1,传统治疗,1,1.,肠切除术：,适用于适合切除的结肠癌（无转移），组织学证实的原发于结直肠的恶性肿瘤。,2.,化疗：,适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直肠患者的治疗。,传统治疗,1,传统治疗,1,常用化疗药物：,氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等,（,FD-180,产品化药敏感性提示范围内）,传统治疗,1,*,Lynch,综合征筛查（,IHC/MSI,）,-MMR,检测,*,MSI-H,的患者，对,5-FU,不敏感,，不能从,5-FU,辅助化疗中受益；,低度微卫星不稳定,(MSI-L),者对,5-FU,类药物敏感性、化疗有效,。,如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行,MMR,检测；,*,对于具有,dMMR/MSI-H,的,II,期患者，预后较好，,不需要辅助化疗。,MSI,与结肠癌患者化疗敏感性,2,分子机制,*信号通路,Cancer Genome Landscapes.,Science.2013 March 29;339(6127):15461558,2,分子机制,*结直肠癌高频突变基因,数据统计来源于,Cosmic,数据库,2,分子机制,*基因累积突变调控结直肠癌发生、发展的过程。,Cancer Genome Landscapes.,Science.2013 March 29;339(6127):15461558,APC-KRAS/NRAS-PIK3CA/SMAD4/TP53,案例,2,分子机制,3,靶向治疗,CFDA/FDA,批准结直肠癌上市靶药,1.,贝伐珠单抗、雷莫芦单抗,（抗血管生成药物）,：,适用于晚期转移性结直肠癌患者，与化药联用,2.,帕尼单抗、西妥昔单抗,（抗,EGFR,单抗）,适用结直肠癌患者，与小分子靶药或化药联用，,使用前需明确,KRAS/NRAS/BRAF,等基因突变状态，仅限野生型。,*单抗类药物,3,靶向治疗,CFDA/FDA,批准结直肠癌上市靶药,1.,依维莫司（,mTOR,抑制剂）,靶点：,PIK3CA,、,PTEN,、,TSC1/2,2.,瑞格菲尼,（抗血管生成药物、,BRAF V600,）,3.,舒尼替尼（抗血管生成药物）,4.,阿柏西普（抗血管生成药物）,*小分子类药物,3,靶向治疗,*跨适应症药物,：,曲美替尼（,Trametinib,）,适应症：与威罗非尼联用，治疗,BRAF V600E/K,突变的不能手术切术或转移性黑色素瘤患者,*,临床实验阶段药物,：,安卓健,（,Antroquinonol,）,，,Ras,蛋白抑制剂,Ras,基因突变结直肠癌,-,治疗难题,4,易感风险筛查,遗传性结直肠癌,*遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的,10-15%,，主要是由遗传性肿瘤综合征引起。,1,.Lynch,综合征,（遗传性非息肉病性结直肠癌，或,HNPCC,）,MLH1,、,MSH2,、,MSH6,、,PMS2,、,EPCAM,2,.,家族性腺瘤样息肉病（,FAP,）,APC,3,.,MUTYH,基因相关息肉病（,MAP,）,MUTYH,4,.,李,-,佛美尼综合症,TP53,5,.,黑斑息肉综合征（,PJS,）,STK11,（,LKB1,）,6,.,幼年型息肉病综合征（,JPS,）,SMAD4,、,BMPR1A,7,.,多发性错构瘤综合征,PTEN,4,易感风险筛查,*易感基因,APC,BMPR1A,MLH1,MSH2,MSH6,MUTYH,PMS2,EPCAM,TP53,PTEN,STK11,SMAD4,CHEK2,POLD1,POLE,GALNT12,BLM,GREM1,(,来源于,NCCN,，均在,FD-180,产品检测基因范围内）,4,易感风险筛查,*,林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（,HNPCC,），,占结直肠癌患者,2-4%,一种呈,常染色体显性遗传,的家族性,肿瘤,综合征，主要由错配修复基因（,mismatchrepairgene,，,MMR,）,缺失,引起,(,MLH1,、,MSH2,、,MSH6,、,PMS2,、,EPCAM,），,hMLH1,和,hMSH2,突变约占检出的种系突变的,90,，,hMSH6,突变约占,7,-10,，,hPMS2,突变占不到,5,。,*,MMR,基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起,，其中,MLH1,和,MSH2,基因突变占所有基因改变的,90,以上。,MMR,基因突变或启动子甲基化可导致,MMR,基因功能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的,DNA,分子不能正常修复，最终引起广泛的,MSI,。,Lynch,综合征,Lynch,综合征的初步筛查,*,微卫星不稳定性,(MSI),*,免疫组化,(IHC),*,BRAF,基因突变检测,(BRAF,体细胞突变者不大可能存在林奇综合征,可免于,MMR,基因检测。,如免疫组化结果显示,MLH1,蛋白不表达应检测,BRAF,基因。存在,BRAF,突变表明,MLH1,表达下降是由体细胞,MLH1,基因启动子区域甲基化引起,而并非是通过胚系突变而来）,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,诊断性检测则包括对先证者的特异性,MMR,基因的,DNA,测序、,MMR,基因缺失的多重连接探针扩增,(MLPA),IHC,和,MSI,检测原则,IHC,和,MSI,检测是评估个体罹患,LS,风险的经典检测手段（无论是单独进行还是联合检测），尤其是针对结肠癌和子宫内膜癌组织。超过,90%,的,LS,肿瘤表现为,MSI-H,（微卫星高度不稳定），和,/,或,IHC,检测至少一个错配修复蛋白表达缺失。,不同于,LS,（是一种错配修复基因或,EPCAM,基因的遗传性突变），,大约,10%-15%,的散发性结肠癌由于,MLH1,基因启动子的异常甲基化,，也可以表现为,IHC,异常和,MSI-H,。突变体,BRAF V600E,在大多数散发性,MSI CRC,中发现，并且在,LS,相关的,CRC,中很少发现。尽管,IHC,检测发现异常,MLH1,蛋白增加了患者为,LS,的可能性，但无法由此而确诊。,只有那些发生胚系突变的患者才是真正的,Lynch,综合征。,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,IHC,检测是指对肿瘤组织进行染色，以检测,LS,患者中已知,4,个突变错配修复基因的蛋白产物：,MLH1,MSH2,MSH6,和,PMS2,基因的蛋白产物。,异常的检测结果往往显示至少,1,个上述蛋白表达缺失，由此提示可能存在相关基因的遗传性突变。,IHC,检测发现的任意一个蛋白表达缺失均是明确指征进行该相关基因的突变检测。,IHC,检测若出现,MLH1,蛋白异常，需进一步检测是否存在,BRAF,基因,V600E,突变（或,IHC,检测,BRAF,蛋白）或与散发性肿瘤相关的,MLH1,蛋白启动子高度甲基化,，如果后者检测为阴性，则要进一步进行基因突变检测（见,LS-A 3-2,）。具有胚系突变的那些鉴定为,LS,。,IHC,检测的假阴性率约,5%-10%,。,*,IHC,检测,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,免疫组化结果,MMR,MSI,MLH1,或,MSH2,蛋白缺失,dMMR,MSI-H,正常的蛋白表达,pMMR,MSI-L/MSS,dMMR,：,MMR,基因缺失；,pMMR,：,MMR,基因正常；,MSI-H,：高度微卫星不稳定；,MSI-L,：低度微卫星不稳定；,MSS,：微卫星稳定。,MMR,蛋白免疫组化结果判读标准,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,*,MSI,检测,微卫星不稳定性（,MSI,）是指,DNA,甲基化或者基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。,约,15%,的结直肠癌中存在,MSI,，主要是微卫星序列碱基对的替换和移码突变。,散发性肠癌中最常见的就是,hMLH1,基因,启动子区高,甲基化，导致,MSI,的发生。,肿瘤中的,MSI-H,（又称,dMMR,）,是指在预先确定的微卫星重复标记组中具有一定比例改变的肿瘤，丧失,MMR,活性。其检测意义、运用和提示作用均与,IHC,相似，尽管两者略有互补性。,MSI,的检查主要采用美国国立癌症研究所推荐的的,5,个微卫星标记,(D2S123,、,D5S346,、,D17S250,、,BAT25,和,BAT26),。,MSI,检测的,假阴性率约,5%-10%,。,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,MSI,不稳定标记的比例,阳性标记数,（,Bethesda,工作组）,MSI-H,40%,2/5,MSI-L,40%,1/5,MSS,0%,0/5,*,MSI,分级标准,4,易感风险筛查,PCR,主要是检测,DNA,分子链上的,MSI,状态，,国内,通常对,5,个位点（,NR-27,、,NR-24,、,NR-21,、,BAT-25,和,BAT-26,）进行检测,。,MSI,或,IHC,异常进一步检测,4,易感风险筛查,Lynch,综合征,4,易感风险筛查,*肿瘤检测策略适用于结直肠癌和子宫内膜癌,*如果有明确的家族史或存在其他遗传性肿瘤综合征的特点（多发结肠息肉），则对先证者进行进一步检测是必要的，或,者对家族中其他成员进行肿瘤检测。,*,IHC,和,/,或,MSI,检测异常但是相关基因检测未发现胚系突变的个体仍有可能是,Lynch,综合征患者。越来越多的证据显示，多数此类具有异常肿瘤而未发现胚系突变的个体存在成对的,MMR,基因体细胞突变,/,改变,（关联性需进一步研究证实）,。,Lynch,综合征,4,易感风险筛查,林奇综合征患癌风险,4,易感风险筛查,*,FD-180/FD-Exome,产品可以检测约,85%,左右的结直肠癌易感基因的所有突变位点。,（大概统计，以实际统计为准）,Thanks,！,