固有免疫系统及其应答课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,固有免疫系统及其应答,(,第,14,章，,P136),第十二讲,固有免疫系统及其应答(第14章，P136)第十二讲,非特异免疫应答,(,天然免疫应答,/,固有免疫应答,),特异免疫应答,(,获得性免疫应答,/,适应性免疫应答,),7-10,天,抗原性异物,生来即有，非特异性，无免疫记忆,后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆,机体,:,应答,Response,非特异免疫应答 (天然免疫应答 / 固有免疫应答)特异免疫应,免疫防御,固有,免疫,组织,屏障,体表屏障,:,皮肤黏膜,内部屏障,:,血脑屏障、血胎屏障,固有免疫,细胞,:,中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞、,NK,、,T,、,B1,、,NKT,、肥大细胞,固有免疫分子,:,补体、,细胞因子、,防御素、溶菌酶,适应性免疫,体液免疫,:,抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体,细胞免疫,CTL,Th1,及其释放的,CK,免疫防御固有免疫组织屏障体表屏障:皮肤黏膜 内部屏障:血脑屏,固有免疫应答的参与成分,固有免疫,(innate immunity),是生物体在长期的种系进化过程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。,组织屏障,固有免疫细胞,固有免疫效应分子,固有免疫应答的参与成分固有免疫(innate immunit,皮肤与粘膜,*,机械性阻挡与排除作用,*,分泌杀菌物质,*,正常菌群的拮抗作用,血脑屏障,胎盘屏障,1.,屏障结构,物理屏障,化学屏障,微生物屏障,一、组织屏障及其作用,皮肤与粘膜 *机械性阻挡与排除作用 *分泌杀菌物质 *正,内部屏障：,血,-,脑屏障,阻挡血液中的病原体进入脑组织和脑室。,软脑膜,脉络丛的,毛细血管壁,包在壁外的,星型胶质细胞,内部屏障：血-脑屏障阻挡血液中的病原体进入脑组织和脑室。软脑,内部屏障,:,血,-,胎屏障,（基蜕膜）,绒毛膜滋养层细胞,母体子宫内膜的,基蜕膜,胎儿的,绒毛膜滋养层细胞,防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内。,内部屏障:血-胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞母体子宫内膜的,二、固有免疫细胞,吞噬细胞：,中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞,淋巴细胞：,NK,细胞、,T,细胞、,B1,细胞、,NKT,细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞,二、固有免疫细胞吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞淋巴,外周血,细胞,外周血细胞,固有免疫系统及其应答课件,外周血中各种白细胞的比例,免疫细胞,占白细胞总数百分比,(%),中性粒细胞,40-75,淋巴细胞,20-35,单核细胞,2-11,嗜酸性粒细胞,1-7,嗜碱性粒细胞,0.1-1,树突细胞,0.1-1,外周血中各种白细胞的比例免疫细胞占白细胞总数百分比(%)中性,(,一,),吞噬细胞,单核吞噬细胞,-,大,吞噬细胞,1908,年诺贝尔医学奖,中性粒细胞,-,小吞噬细胞,Elie Metchnikoff,1883 - Phagocytosis,(一)吞噬细胞单核吞噬细胞1908年诺贝尔医学奖中性粒细胞-,中性粒细胞,(,Neutrophil,),数量最多,产生快，存活期短。,膜受体：,IgG Fc,受体，补体受体，,胞内颗粒（与杀伤功能有关）,溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）,次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）,功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，,是非特异性免疫的重要组成细胞。,中性粒细胞(Neutrophil)数量最多,产生快，存活期短,单核吞噬细胞,(mononuclear phagocytes),血液中,:,单核细胞,(monocytes),组织器官中：,表皮：郎格汉斯细胞,结缔组织：巨噬细胞,(macrophages,),如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞,粘附细胞,(adherent cell),单核吞噬细胞(mononuclear phagocytes),1.,巨噬细胞,(1),巨噬细胞表面受体,模式识别受体,(pattern-recognition receptor,PRR),调理性受体,细胞因子受体,1.巨噬细胞 (1)巨噬细胞表面受体模式识别受体调理性受,模式识别受体,A.,概念,PRR-,指单核,/,巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些,共有特定分子结构,的受体,较少多样性。,(pattern-recognition receptor,PRR,),B.,种类,主要包括,甘露糖受体,、,清道夫受体,和,Toll,样受体,。,模式识别受体A.概念PRR-指单核/巨噬细胞和树突状,模式识别受体,a.,甘露糖受体,(mannose receptor,MR),(,非调理性受体,),b.,清道夫受体,(scavenger receptor,SR),与,病原体,(,如分枝杆菌等,),细胞壁表面的甘露糖和岩藻糖,残基,结合,-,介导吞噬或胞吞作用。,识别,乙酰化低密度脂蛋白,及,G,-,菌脂多糖,(LPS),和,G,+,菌磷壁酸,；细胞膜内侧面翻转到细胞膜外侧面的,磷脂酰丝氨酸,(,凋亡细胞重要标志,),。,模式识别受体a.甘露糖受体(mannose receptor,C.Toll,样受体,(Toll like receptor,TLR),人类,TLR,有,11,种,(TLR1-1,1,),，,分两类：,表达于细胞膜上：,TLR1,2,4,5,6,-,识别病原体表面某些共有的特定分子结构,表达于胞内器室膜上（内体,/,吞噬溶酶体膜）,-,识别胞质内病毒,dsRNA/ssRNA,及非甲基化,CpG DNA,TLR2,识别的配体,-G,+,菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和,分,枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。,TLR4,识别的配体,-G,-,菌,脂多糖、,G,+,菌磷壁酸、,HSP60,等,。,表达于单核,-,巨噬细胞表面的有,TLR2,和,TLR4,。,C.Toll样受体(Toll like receptor,T,PPR,识别的配体,-,病原相关模式分子,A.,概念,PAMP-,即,PRR,识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。,(pathogen associated molecular pattern,PAMP,),B.,种类,G,-,菌的脂多糖、,G,+,菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖，细菌或病毒非甲基化,CpG DNA,和病毒,RNA,等。,C.,特点,PAMP,通常只,见于,微生物而不存在于宿主细胞表面,是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子结构。,PPR识别的配体-病原相关模式分子A.概念PAMP-,调理性受体,IgG Fc,受体,(,Fc,R,),IgG Fc,受体介导的调理作用,补体受体介导的调理作用,补体受体,(,CR,), 调理性受体 IgG Fc受体(FcR)IgG Fc,(2),巨噬细胞的主要生物学功能,1),清除、杀伤病原体,2),分泌作用,(,细胞因子、炎症介质,),4),加工、提呈抗原,3),杀伤靶细胞,促炎作用,免疫调节,(2)巨噬细胞的主要生物学功能 1)清除、杀伤病原体2)分泌,1),清除、杀伤病原体,氧依赖性途径,反应性氧中间物,(ROI):,O,2,-, OH,-, H,2,O,2,和,1,O,2,等。,氧非依赖途径,反应性氮中间物,(,RNI,):,NO,吞噬体,:,酸性环境、溶菌酶、防御素,等,消化和清除,多种水解酶,:,蛋白酶、核酸酶、脂酶、核酸酶等,1)清除、杀伤病原体氧依赖性途径反应性氧中间物(ROI):,2),分泌作用,(,细胞因子、炎症介质等,),趋化因子,:,如,IL-8,、,MIP-1/,、,MCP-1,-,参与和促进炎症反应,-,免疫调节,IL-1,、,INF-,、,TNF-,、,IL-12,、,IL-18,，免疫促进作用,IL-10,具有抑制作用,(,抑制,M,、,NK,活化，抑制,M,提呈,Ag,),促炎细胞因子,:,如,IL-,1,、,IL-,6,、,TNF-,炎症介质,:,如前列腺素、白三烯、血小板活化因子,2)分泌作用(细胞因子、炎症介质等)趋化因子: 如IL-8,3),杀伤肿瘤和病毒感染细胞,巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细胞,4),加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答。,外,源,性抗原,抗原肽,-MHCII,分子复合物,CD4,+,T,内,源,性抗原,抗原肽,-MHCI,分子复合物,CD8,+,T,经,膜融合使溶酶体内容物直接进入靶细胞；,直接释放蛋白水解酶、溶细胞素和,TNF-,等杀伤靶细胞；,ADCC,效应。,活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞,。,3)杀伤肿瘤和病毒感染细胞 巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细,(,二,),自然杀伤细胞,(natural killer cell, NK,细胞,),1.,概述,来源于骨髓淋巴样干细胞。,没有特异性抗原识别受体,，是不同于,T,、,B,细胞的第三类淋巴细胞，其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞。,NK,细胞无须抗原预先致敏即可,直接杀伤,某些,病毒感染细胞和肿瘤细胞。,将,TCR,-,、,mIg,-,、,CD56,+,、,CD16,+,淋巴样细胞鉴定为,NK,细胞。,(二)自然杀伤细胞1.概述 来源于骨髓淋巴样干细胞。 没,A NK cell attached to a target cell (TC),A NK cell attached to a target,(1),穿孔素,/,颗粒酶作用途径,2.,NK,细胞杀伤靶细胞的机制,(2),Fas,和,FasL,作用途径,(3),TNF-,与,TNFR-I,作用途径,FasL/Fas(CD95) caspase,级联反应 靶细胞凋亡,TNF- /TNFR-I caspase,级联反应 靶细胞凋亡,(1) 穿孔素/颗粒酶作用途径 2.NK细胞杀伤靶细胞的机,固有免疫系统及其应答课件,3.NK,细胞活性的调节,-,NK,细胞识别自己和非己的机制,(1),识别,HLAI,类分子,的,受体：活化或抑制性受体,NK,细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞一般无细胞毒作用，即具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力。,(2),识别,非,HLAI,类分子,的,受体：,活化性受体,NK,活性有关的调节性,受体,：,3.NK细胞活性的调节(1)识别HLAI类分子的受体：活化或,识别的配体：经典和非经典的,HLAI,类分子,。,(1),识别,HLAI,类分子,的,NK,细胞受体,按功能分类：活化性受体,+,抑制性受体。,A.,生理条件下，抑制性受体占主导地位,，即,NK,细胞的抑制性受体识别自身组织细胞表面,HLAI,类分子后，可启动抑制性信号的转导，而使活化性受体功能受到抑制，表现为,NK,细胞不能杀伤自身正常细胞。,B.,病理情况下,，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面,HLAI,类分子表达下降或缺失,，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，此时活化性受体即可发挥作用，导致,NK,细胞活化，进而对病毒感染细胞或肿瘤细胞产生杀伤作用。,识别的配体：经典和非经典的HLAI类分子。 (1)识别HL,按结构分类：,A.,杀伤细胞免疫球蛋白样受体,(killer immunoglobulin-like receptor,KIR,),如,KIR2D,、,KIR3D,，属,Ig,超家族成员，为跨膜糖蛋白，其胞外段含可识别自身,HLAI,类分子的结构域。根据其胞内段是,ITAM,或,ITIM,，从而发挥活化或抑制作用。,B.,杀伤细胞凝集素样受体,(killer lectin-like receptor,KLR,),如,CD94/NKG2A,、,CD94/NKG2C,。根据其胞内段是,ITAM,或,ITIM,，从而发挥活化或抑制作用。,按结构分类： A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体如KIR2D、K,固有免疫系统及其应答课件,固有免疫系统及其应答课件,识别配体,:,(2),识别非,HLAI,类分子,的活化性受体,主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面,的,非,HLA I,类分子,，而不表达于正常组织细胞表面。,功能：,促进,NK,的杀伤活性,NK,细胞可通过此类杀伤活化受体,选择性杀伤,肿瘤和病毒感染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。,识别配体:(2)识别非HLAI类分子的活化性受体 主要存在,识别非,HLAI,类分子的活化性受体,NKG2D,：,识别的配体是,MIC A/B,MIC A/B,是一种,HLAI,类样分子，但不是,HLAI,类分子，其主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面水平很低或缺失。,MHCI,类链相关分子,(MHC class I chain-related molecules A/B,MIC A/B),识别非HLAI类分子的活化性受体NKG2D：识别的配体是M,识别非,HLAI,类分子的活化性受体,举例,自然细胞毒性受体,(natural cytotoxicity receptors,NCR,),NCR,为,NK,细胞特有标志，也是,NK,细胞表面主要的活化受体,。其配体目前还不清楚。,a.,NKp46,、,NKp30-,表达于不同分化阶段的,NK,细胞表面；,NCR,包括：,b.,NKp44-,是活化,NK,细胞的特有标志。,识别非HLAI类分子的活化性受体举例自然细胞毒性受体NCR,固有免疫系统及其应答课件,(1),杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞,4.NK,细胞的功能,(2) ADCC,(3),免疫调节作用,NK,杀伤,靶细胞,(1) 杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞 4.NK细胞的功能 (2,NK,靶细胞,ADCC,-,指具有杀伤活性的细胞,(,如,NK,细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞等,),通过其表面表达的,Fc,受体,(FcR),结合包被于靶细胞,(,如细菌或肿瘤细胞,),上的抗体的,IgG,的,Fc,段，直接杀伤靶细胞。此种以,IgG,抗体为中间桥梁，定向介导,NK,细胞对靶细胞的杀伤作用，即为,ADCC,作用。,(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,(ADCC),NK靶细胞ADCC-指具有杀伤活性的细胞(如NK细胞、,1.,嗜碱性粒细胞,(basophil),和肥大细胞,(mastocyte),嗜碱性粒细胞占,血液,白细胞总数,0.2%,肥大细胞,分布于,皮肤、,黏膜,下,结缔组织,和血管壁周围组织,嗜碱性粒细胞,(,五,),其他固有免疫细胞,1.嗜碱性粒细胞(basophil)和肥大细胞(mastoc,I,型超敏反应,变应原交联,FcRI,可使肥大细胞脱颗粒,膜受体：,PRR,C3a/C5a,受体,，高亲和力的,IgE Fc,受体（,FcRI,）,胞质,嗜碱性颗粒（,含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）,细胞活化后可释放多种,炎症介质,（组胺、白三烯、前列腺素,D2,等）,和促炎细胞因子,(IL-1,、,IL-4,、,IL-8,、,TNF,等,),功能：,介导,I,型超敏反应,、抗寄生虫感染、,抗肿瘤、免疫调节等,I型超敏反应 变应原交联 FcRI膜受体：PRR, C3a,2.,嗜酸性粒细胞,(eosinophil),占血液白细胞总数的,1%-3%,，,胞浆内,有,粗大的嗜酸性颗粒,，含主要碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶、组胺酶等,具有趋化作用和一定的吞噬杀菌能力,(,抗寄生虫免疫,),；,具有,阻抑炎症反应,的作用,生物学作用,:,释放组胺酶和芳基硫酸酯酶等，灭活肥大细胞脱颗粒释放的组胺和白三烯,2.嗜酸性粒细胞(eosinophil)占血液白细胞总数的1,三、固有免疫效应分子及其主要作用,补体系统,细胞因子,抗菌肽及酶类物质,三、固有免疫效应分子及其主要作用 补体系统细胞因子抗菌,1.,补体系统,感染早期，抗体尚未产生时，通过,旁路途径,和,MBL,途径,激活补体系统，产生溶菌或溶细胞作用，发挥第一道防御功能。,生物学作用,:,溶菌,/,溶细胞作用,(MAC),趋化,/,致炎作用,(C3a,、,C5a),调理和免疫粘附作用,(C3b,、,C4b),1.补体系统感染早期，抗体尚未产生时，通过旁路途径和MBL,2.,细胞因子,抗病毒细胞因子,:,IFN-,/,/,促炎细胞因子,:,IL-1/6,、,TNF-,等,抗肿瘤细胞因子,:,IFN-,、,TNF,、,IL-12,和,GM-CSF,等可激活,M,和,NK,细胞，从而发挥抗肿瘤作用。,2.细胞因子抗病毒细胞因子:IFN-/促炎细胞因,防御素是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，可,在细胞膜上形成离子通道,，对细菌、真菌和某些有包膜病毒有直接杀伤作用。,3.,抗菌肽及酶类物质,(1),防御素,(defensin),(2),溶菌酶,不耐热、碱性蛋白。,存在于各种体液、分泌液和吞噬细胞溶酶体中。,水解细菌胞壁的肽聚糖,，使,G+,细菌溶解。,防御素是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，可在细胞,(3),乙型溶素,热稳定、碱性蛋白。,破环,G+,菌的细胞膜。,(3)乙型溶素热稳定、碱性蛋白。破环G+菌的细胞膜。,四、固有免疫应答,(innate immune response),-,是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子，结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速被活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。,固有免疫应答作用时相,固有免疫应答的特点,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,四、固有免疫应答(innate immune respons,(,一,),固有免疫应答作用时相,1.,瞬时固有免疫应答阶段,感染后,04,小时内,；,皮肤粘膜屏障、吞噬细胞、补体旁路激活、中性粒细胞等起作用。,2.,早期固有免疫应答阶段,感染后,496,小时内,；,A.,巨噬细胞募集,B.,巨噬细胞,活化,C.,B1,细胞,活化,D.,NK,、,T,、,NKT,细胞活化,绝大多数病原体感染终止于此时相。,(一)固有免疫应答作用时相1.瞬时固有免疫应答阶段感染后0,3.,适应性免疫应答的诱导阶段,感染,96,小时后,；,活化,M,和,DC,为专职抗原提呈细胞,抗原肽,-MHC,复合物,+ B7,等协同刺激分子,经淋巴、血液循环进入外周免疫器官，与抗原特异性淋巴细胞之间相互作用，诱导产生特异性免疫应答。,3.适应性免疫应答的诱导阶段 感染96小时后；活化M和,(,二,),固有免疫应答的特点,1.,固有免疫细胞的识别特点,非特异性,模式识别受体,(PRR),调理性受体,识别免疫复合物,-,识别病原微生物或宿主凋亡细胞表面共有的特定分子结构,PAMP,。,NK,表面活化性受体,（,NKG2D,、,NCR,）,-,识别肿瘤或病毒感染细胞表面特定的非,HLAI,类分子。,T,细胞、,B1,细胞、,NKT,细胞的抗原受体,-,识别靶细胞表面特定的分子。,(二)固有免疫应答的特点1.固有免疫细胞的识别特点非特异性,2.,固有免疫细胞的应答特点,无克隆性扩增,；,迅速,产生免疫效应；,无免疫记忆,和免疫耐受。,2.固有免疫细胞的应答特点 无克隆性扩增； 迅速产生免疫,(,三,),固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,1.,启动适应性免疫应答,M,、,DC,MHCI,、,MHCII,递呈,Ag,T,淋巴细胞,2.,影响适应性免疫应答的类型,如胞内菌,M,、,DC,分泌,IL-12,、,IFN-,活化,Th1,细胞和,CTL,细胞,细胞免疫。,如胞外病原体、寄生虫,NKT,细胞、肥大细胞,分泌,IL-4,活化,Th2,细胞，辅助体液免疫应答。,(三)固有免疫应答与适应性免疫应答的关系 1. 启动适应性免,3.,协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应,(1),抗体,(Ab),：,激活补体、调理促吞噬、,ADCC,等机制。,(2),Th1,细胞：,Th1,IL-2,、,IFN-r,、,TNF-,活化,巨噬细胞,使其吞噬杀伤功能增强，从而有效清除入侵的病原体。,3. 协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应 (1)抗体(Ab),重点,*,固有免疫系统组成（固有免疫细胞）；,*,概念：,PRR,、,PAMP,（含义、分类、举例）；,*,吞噬细胞的种类及单核,-,巨噬细胞的功能；,*,NK,细胞识别和杀伤的机制、,NK,细胞的功能；,*,固有免疫应答的特点及与适应性免疫应答的关系。,重点 *固有免疫系统组成（固有免疫细胞）；,