药物不良反应与循证课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,药物剂型引起的药物生物利用度改变、机体药代动力学的变化。第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物不良反应与循证,1,药物不良反应与循证1,第一节 概 述,（,1,）,与药物应用有关的不良事件（,adverse event,）,或不良体验（,adverse experience,）称药源性疾病。,药物不良反应（,adverse drug reaction,，,ADR,）,一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与,用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用,毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、,致突变反应和依赖性等。,不包括药物滥用和治疗错误。,2,第一节 概 述 （1） 与药物应用有关的,概 述,（,2,）,药物不良反应分为：,量效关系密切型（,A,型反应）,量效关系不密切型（,B,型反应）,反应停 （,Phocomelia,）,左旋咪唑 播散性多灶性脑炎,3,概 述 （2）药物不良反应分为：反应停 （,概 述,（,3,）,据,WHO,在发展中,国家调查表明，近年因,药物不良反应入院者占,5.0,，有,10,20,的,住院病人容易患药源性,疾病，约有近,1,3,死亡,病例是因药物不良反应,所致。,4,概 述 （3） 据WHO 在发展中4,概 述,（,4,）,药物不良反应引起了很多发达国家政府的,重视，采取了必要的监察、报告制度。,我国八十年代开始了药物不良反应的监测：,1983,年建立“药物不良反应监察报告制度”；,1984,年颁布药物管理法；,1998,年正式加入,WHO,国际药物监测计划；,1999,年发布了,药物不良反应监测管理,办法（试行）,。,5,概 述 （4） 药物不良反应引起了很多,概 述,（,5,）,国家对药物的,不良反应实行逐级、,定期报告制度。,严重和罕见的,药物不良反应随时,报告，必要时可以,越级报告。,6,概 述 （5） 国家对药物的6,第二节 药物不良反应的诊断,药物不良反应是用药后发生的不良事件，,为一系列的症状体验、体征和异常辅助检查,结果，临床表现非常复杂。疾病本身的进展,也会伴随着一系列临床变化，病人可能同时,服用其它药物，准确的确定药物与不良反应,关系并非易事，这属于病因学研究的范畴。,7,第二节 药物不良反应的诊断 药物不良反应是,一、临床流行病学关于病 因学研究的评价标准,从群体研究出发对病因学,研究提出九条评价标准。,8,一、临床流行病学关于病 因学研究的评价标准,1,病因学研究结果是否 源于真正的人体试验？,随机盲法对照临床试验；,队列研究；,病例对照研究；,断面调查,;,系列病例报告,;,个案病例报告。,9,1病因学研究结果是否 源于真正的人体试验？随机,2,病因学研究的因果 相关性如何？,相对危险度（,relative risk,；,RR,）；,归因危险度（,attributable risk,；,AR,）；,病因学分数（,etiologic fraction,；,EF,）；,比值比（,odds ratio,）。,是否具有显著性统计学意义；,是否具有临床意义。,10,2病因学研究的因果 相关性如何？相对危险度（r,3,在不同研究中病因学 结论是否一致？,真实的病因学联系,一定会在不同的地区、,不同单位、不同研究者、,和不同设计方式的同类,研究中再现，其病因学,联系强度大小可能不同，,但其趋势应该是一致的。,11,3在不同研究中病因学 结论是否一致？,4,在病因学研究中因果 效应时序是否确切？,先因后果的时相顺序是,判断因果关联的基本标准。,需要严密的动态随访。,之所以前瞻性随机对照,研究及队列研究的结论比较,可靠，首先就是因为其时相,关系明确。,12,4在病因学研究中因果 效应时序是否确切？,5,致病因素是否有 剂量效应关系？,如果药物剂量加大，,药物不良反应随之加重，,停药则不良反应消失,再给药物，不良反应又,重现则直接证明了药物,与不良反应之间的病因,学联系。,13,5致病因素是否有 剂量效应关系？,6,病因学研究是否符合 流行病学的规律？,从群体角度探讨可疑,因素与所致疾病的联系。,例如，,s,随着某种药物在,社区中销量的增长，某种,疾病发病率与患病率随之,增高，或者是相反的趋势，,二者密切相关，说明存在,着某种病因学关联。,14,6病因学研究是否符合 流行病学的规律？,7,病因学效应的生物学 依据是否充分？,某种因素的致病,效应是否是通过动物,实验、细胞生物学、,分子生物学、免疫学、,微生物学等基础研究,得到证实。,15,7病因学效应的生物学 依据是否充分？,8,病因的致病效应是否特异？,主要强调致病效应的专一性，,即某种致病因素只能引起某一种,特殊的疾病。,16,8病因的致病效应是否特异？ 主要强调致病效应,9,被研究的因果效应与 其他研究是否类似？,如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等,不良反应，那么，口服了化学结构,类似的替硝唑时也发生消化道反应，则,很可能是替硝唑引起的不良反应。,上述九条原则，主要适用于评价有关病因学的群体研究。在评定药物不良反应时，常要求个体化评定药物与不良反应之间的关系，早期诊断，及时的予以合理的治疗。因此要强调这种病因学关联的临床药理学及药物流行病学特点。,17,9被研究的因果效应与 其他研究是否类似？如：已,上述九条原则，主要适用于评价,有关病因学的群体研究。,在评定药物不良反应时，常要求,个体化评定药物与不良反应间的关系，,早期诊断，及时的予以合理的治疗。,因此，要强调这种病因学关联的临床,药理学及药物流行病学特点。,18,上述九条原则，主要适用于评价18,二、个体诊断药物不良反应,药物的不良反应具有突发性、难以,准确预计的特点。既可能发生在近期，,也可能发生在远期，既可能是稍纵即逝，,又可能是一现再现的临床现象。有可能,发生于多个器官和系统，其临床表现的,复杂性往往超过了主治医生的专业知识,范围。既需要在前瞻性研究中即时做出,观察和判断，又需要回顾性的分析判断。,19,二、个体诊断药物不良反应 药物的不良反应,临床发生的不良事件，可根据,以下五个要点判断是否与药物有关,（,adverse drug event,，,ADE,）以及,是否某种药物引起的药物不良反应,（,adverse drug reaction,，,ADR,）。,20,临床发生的不良事件，可根据20,1,开始用药时间与可疑,ADR,出现的,时间是否具有合理的先后关系？,2,停止使用被怀疑药物（撤药试验,或去激发，,dischallenge,）或减少,剂量时不良反应是否消失或减轻？,3,再次使用被怀疑的药物后（激发,试验，,rechallenge test,），是否,重新出现这种不良反应？,21,1开始用药时间与可疑ADR出现的21,4,该药物不良反应是否类似动物试验或,临床研究中已经肯定过的反应，符合,该药已知的,ADR,类型？如果肯定，则,药物与不良反应之间有确切因果关系。,是否考虑了混杂因素，如：,合并药物的作用；,病人的临床状况；,其他疗法的影响等。,22,4该药物不良反应是否类似动物试验或22,第三节 药物不良反应据证 真实性的评价,在使用药物进行治疗时，特别是应用,新药和新药临床试验中，要密切观察药物,的不良反应，全面系统的收集有关药物的,不良反应证据十分重要。药物不良反应的,证据，首先要对其真实性进行评价。以下,四个标准可供评价参考。,23,第三节 药物不良反应据证 真实性的评,1,治疗措施导致不良反应的研究方法,随机对照试验可使已知的或未知的重要,因素在两组间均匀分布，其结论是真实的。,但是不良反应发生率较小时，单个随机对照,试验难以发现。对于发生率很低的不良反应，,首先从系统评价（,systematic review,）中查找,证据，如果没有系统评价或随机对照试验的,证据，要从非试验性研究中收集证据。,24,1治疗措施导致不良反应的研究方法 随机对照试,队列研究仅次于随机对照试验。但由于,研究对象不是随机分配，影响药物不良反应,发生的重要因素在两组间可能存在很大差异，,需要用统计学方法校正混杂因素，进行分层,分析或多元分析。队列研究的结果，要注意,是否正确应用统计学方法对可能的影响因素,进行了校正，否则对其结果应持怀疑态度。,对于少见或潜伏期很长的不良反应，因,资料收集较困难，队列研究的可行性较差，,可采用病例一对照研究。,25,队列研究仅次于随机对照试验。但由于25,病例一对照研究中，混杂因素的影响,更突出，对某些混杂因素难以校正。因此，,对治疗措施或药物严重、独特的不良反应,结论应更慎重。如：孕妇服用反应停导致,新生儿发生海豹肢畸形等，个别病案报告,可提供有价值的重要研究线索，但要得出,结论必须在保证可行性的前提下，进一步,采用论证强度高的设计方案予以证实。,26,病例一对照研究中，混杂因素的影响26,2,不同研究组对发生不良反应采用的测量方法是否相同？,3,随访时间是否足够长？ 失访率？,27,2不同研究组对发生不良反应采用的测量方法是否相同？,4,因果关系是否符合病因学 研究的一般规律？,先用药后发生不良反应发生（时相关系）；,增加剂量、延长服药时间可增加不良反应的,发生频率和严重程度刚量（效应关系）；,ADRS,可逆时，中止用药不良反应缓解或消除，,重新使用该药时不良反应加重或再现；,在不同人群、不同场所、采用不同研究方法，,药物与不良反应间的关系一致（一致性）；,因果关系具有生物学意义等。,28,4因果关系是否符合病因学 研究的一般规律？先用,如果临床证据满足上述标准,可进一步判断药物与不良反应,间因果关系的强度，否则,该临床证据的真实性,值得怀疑。如果证据,来自系统评价，那么,还应该评价系统评价,真实性的指标。,29,如果临床证据满足上述标准29,第四节 药物不良反应重要性的评价,判断证据的重要性是指,确定药物与不良反应间联系,的强度。,根据不同研究设计方案,采用不同的指标，随机对照,试验和队列研究为相对危险,度（,relative risk,；,RR,），,病例一对照研究为相对危险,度比值比（,o,dds ratio,；,OR,）。,30,第四节 药物不良反应重要性的评价 判断证据的重,RR,、,OR,值多大才有重要临床价值？取决于三方面：,l,RR,、,OR,值应大于,1,，其,95,可信区间,不应包括,1,在内。因,RR,l,或,OR,l,表示接受此药与否，发生不良反应的,危险性相同，换言之，如果病员出现,某种不良反应与使用的药物没有直接,关系,。,31,RR、OR值多大才有重要临床价值？取决于三方面： l,2,研究的设计类型、研究的设计方案不同，,受偏倚影响程度各异，因而,RR,值或,OR,值,大小的意义也不同。临床研究样本较小时，,发生不良反应的危险度比值比在病例,对照研究中,OR,4,，队列研究中相对危险,度,RR,3,有一定意义，而随机对照研究中，,由于偏倚更少，,RR 95,可信区间不包括,正值即有意义。但对严重危及生命的不良,反应，,OR,或,RR,小于上述数值也有进一步,深入研究的必要。,32,2研究的设计类型、研究的设计方案不同，32,3,敏感性分析,应用可疑,混杂因素调整后,RR,值,或,OR,值稳定吗？如果,RR,或,OR,值明显减少，,则其重要性值得怀疑，,如稳定或反而升高，则,说明混杂因素不能解释,此种危险性。,33,3敏感性分析应用可疑33,但,RR,或,OR,值的大小并不能表示其临床,重要性。为帮助临床医师决策，可计算发生,一例不良反应需治疗的病例数（,number,needed to harm,；,NNH,），计算方法同,NNT,。,随机对照试验和队列研究的,NNH,为绝对,危险度的倒数。如：有一队列研究探索非甾,体类抗炎药与消化道出血的关系，,RR,值为,2,，,绝对危险度为,005,，,NNH,为,2000,，即治疗,2000,例才有一例发生胃肠道出血。,34,但RR或OR值的大小并不能表示其临床34,病例对照研究按以下公式计算,NNH,：,1,PEER,（,1,OR,）,/,（,1,PEER,）,PEER,（,l,OR,）,式中,PEER,（,patient,s expected event rate,；,PEER,）,为未暴露组不良反应发生率,35,病例对照研究按以下公式计算NNH：35,第五节 疾病在治疗中发生 不良反应证据的应用,应用有关不良反应的研究结果，,从四方面进行考虑：,36,第五节 疾病在治疗中发生 不良反应证据,1,文献报告的结果是否适合你治疗的病人,例如：,20,世纪,70,年代,口服避孕药妇女发生血栓,性静脉炎的危险性不适用,于,20,世纪,90,年代的患者，,因为目前避孕药的雌激素,的剂量已大大的降低了。,37,1文献报告的结果是否适合你治疗的病人37,2,估计治疗的不良反应对你的病人的影响,确定你的病人发生不良反应可能性与文献,报告病人发生不良反应可能性的比值（,F,），,用文献报告的,NNH,的结果除以,F,，即得到你的,病人发生不良反应的,NNH,。,如：使用非甾体类抗炎药，你的病人发生,胃肠道出血的可能性是一队列研究中研究对象,的,4,倍，队列研究的,NNH,为,2000,，则你的病人,的,NNH=2000,4=500,，即，每治疗,500,例病人,可能有,1,例发生胃肠道出血。,38,2估计治疗的不良反应对你的病人的影响38,3,确定你自己病人的要求,对具体病人进行治疗决策时可根据病人意见,改变,F,值，然后将,NNH,与,NNT,进行比较。,如：使用抗凝剂治疗深部静脉栓塞，如果病人,认为发生颅内出血的严重性是发生静脉栓塞的,2,倍，,则,F,值为,2,，将文献报告的,NNH,值除以,2,得到此患者,期望的,NNH,值；反之，使用血管紧张素转换酶抑制,剂治疗心衰，如果病人认为发生咳嗽的严重性是因,心衰而死亡的,1,，则,F,值为,0.01,，将文献报告的,NNH,值除以,0.01,，得到此患者期望的,NNH,值。,一般来说，如果,NNH,值,NNT,值，则应考虑改变,治疗措施。,39,3确定你自己病人的要求39,4,选择治疗中更少发生不良反应的方法,即使调整后的,NN H,NN,T,，治疗措施的,不良反应也不是很严重，但如果有不良反应,更小的备选措施也应考虑更换以尽可能减少,或避免不良反应。,例如：高血压患者使用血管紧张素转换,酶抑制剂发生咳嗽，可改用无此不良反应的,降压药。,40,4选择治疗中更少发生不良反应的方法40,实例：,临床问题：服用钙离子通道阻滞剂治疗,高血压病的患者发生癌症的危险性是否增加？,引用文献：,Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L,Corti M-C, Salive ME, Cerhan JR, et al. Calcium-,Channel blockade and incidence of cancer in aged,populations. Lancet, 1996,348: 493-497,编者按,487,，,评论,488-489,，,541-542,41,实例：41,谢谢大家,42,谢谢大家42,