3-5儿科喘息性疾病治疗新思考

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,儿科喘息性疾病治疗新思考,.,目 录,抗胆碱能药作用新机制,优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多,激素治疗儿童喘息性疾病的反思,异丙托溴铵的正确用量及用法,哮喘发病机制,内科学 叶任高 人民卫生出版社,2006,年,6,月第,6,版,哮喘发病机制（续）,胆碱能神经亢进导致,M,受体兴奋,是引起支气管收缩的主要原因,Barnes PJ.Eur Respir Rev(1996),节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,气道平滑肌,烟碱受体,(+),M,受体,(+),M,受体,(+),M,受体起信息传递作用促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M,受体介导,Ach,，使支气管收缩，粘液分泌增多,异丙托溴铵通过阻断乙酰胆碱和,M,受体结合，有效控制气道痉挛和粘液过度分泌，使哮喘急性发作得到缓解。,Lee AM,et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,哮喘发病机制,内科学 叶任高 人民卫生出版社,2006,年,6,月第,6,版,哮喘的炎性细胞和介质,GINA Report,2009.,炎性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,嗜酸细胞,T,细胞,上皮细胞,血小板,中性粒细胞,嗜碱细胞,炎性介质,组胺,白三烯,前列腺素,血栓烷,血小板活化因子,缓激肽、速激肽,游离氧基,内皮素,1,哮喘炎性介质的评判标准,重复哮喘的主要特征,哮喘的相应炎性细胞合成释放,能检测在哮喘患者的体液中,生理和病理浓度,与疾病活动有关,相应的合成抑制剂,/,受体拮抗剂改善哮喘的症状,Prostaglandin Thromboxane Leukotr Res 1990,20:209-216.,炎性介质的作用,支气管收缩,腺体分泌亢进,粘膜充血水肿,、微血管渗漏,炎性细胞的趋化,气道高反应性,细胞因子的相互调控,SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE,2010;31:321-333.,抗胆碱能药,减少,ERK1/2-,依赖的白三烯,B4,的释放,缓解炎症,乙酰胆碱与气道炎症,乙酰胆碱通过,M3,受体介导，可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。,通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。,乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。,抗胆碱能类药,Chest,1995,107(2):401-405.,Allergy,2005;60:1361-1369.,竞争受体抑制乙酰胆碱,减少炎症因子释放,抑制,GTP,转化为,CGMP,稳定肥大细胞及其它炎症细胞,减少炎症因子释放,.,初步研究显示：抗胆碱能药物具有潜在的,抗炎作用,！,目 录,抗胆碱能药作用新机制,优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多,激素治疗儿童喘息性疾病的反思,异丙托溴铵的正确用量及用法,儿童喘息应早期干预,儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制。,尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻儿童哮喘发作的严重程度和缩短喘息时间。,中华儿科杂志,.2008;46(10):745-753.,抗胆碱能药更适用于儿童喘息性疾病的气道高反应性,研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因,与,受体通路相比较，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导,1,幼年个体气道平滑肌,M,受体高表达，可使其对胆碱能刺激的反应更敏感,2,婴幼儿,受体发育不成熟且稀少，反复使用,受体激动剂后气道内,受体数量和敏感性均下降，产生耐受性,3,1.Life Sciences 2007;81:204-9,2.Med J Aust 2002;177:S64-6.,3.Med J Qilu 2008;23:542-3.,异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息,Cochrane,荟萃分析结果显示,:,共有,6,项研究的,321,例患儿纳入研究,与单用,2,受体激动剂相比，异丙托溴铵与,2,受体激动剂联合治疗,有效减少额外治疗的需求,与安慰剂相比，异丙托溴铵与,2,受体激动剂联合治疗,显著改善,24,小时临床评分,与安慰剂相比，家长更喜欢使用,雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jul 20;(3):CD001279.,爱全乐有效治疗儿童喘息,年份,作者,研究,人数,结果,P,值,1987,Mallol et al,随机、对照、平行分组,79,爱全乐与,2,受体激动剂联合治疗,24,小时，显著改善临床评分,0.05,1987,Mallol et al,单盲、随机、对照、平行分组,28,爱全乐显著改善临床评分,0.05,1992,Naspitz et al,随机、双盲、对照,61,爱全乐与,2,受体激动剂联合较,2,受体激动剂单用更显著改善喘息和呼吸困难症状,0.05,1992,Wang et al,随机、双盲、安慰剂对照,62,爱全乐与,2,受体激动剂联合较,2,受体激动剂单用更显著改善血氧饱和度,0.05,1984,Henry et al,双盲、对照、交叉,23,家长对爱全乐治疗的总体评价更高,0.05,Cochrane Database Syst Rev.2005,20(3):CD001279.,夜间哮喘的危险,约,75%,的哮喘患者会出现夜间哮喘,哮喘死亡的患者中接近,70%,发生在夜间睡眠时,夜间哮喘不仅常见,而且具有潜在的危险性,现代中西医结合杂志,.2001;10(4):381,夜间哮喘的诊断,夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作，症状加重。,若夜间峰值呼气流速下降大于,15%,，至少每周有,1,次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘。,现代中西医结合杂志,.2001;10(4):381,睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因,Morrison,等研究认为,胆碱能神经张力的亢进,是引起夜间哮喘的主要因素。,Br Med J(Clin Res Ed).1988 May 21;296(6634):14271429.,睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因,夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加,自主神经张力改变,支气管血流改变,血管内皮通透性增加,炎症细胞易于进入血流,睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因,激素和儿茶酚胺水平的变化,正常人和哮喘患者均有皮质醇和儿茶酚胺的日夜节律变化，夜间哮喘并不能完全归于此。,痰液的形成,炎症发生时，呼吸道的粘膜充血、水肿，粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大，粘液分泌大量增多。,在细菌及其毒素的作用下，产生一些变性坏死组织细胞，潴留在支气管内，粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰。,肺部毒蕈碱受体,Lee AM,et al.Current Opinion in Pharmacology 2001;1:223-9,肺部毒蕈碱受体。从脑部发出的迷走副交感神经纤维至肺部外周神经节，释放乙酰胆碱作用于节后神经的,M1,受体，无髓鞘的传出神经支配粘膜下腺体和气道平滑肌。神经元突触前的,M2,受体是节后神经的抑制性调整受体。乙酰胆碱释放至气道平滑肌，通过,M3,受体引起支气管收缩，通过,M1,和,M3,受体引起黏液分泌。,抗胆碱能类药可以阻断,M,受体，,抑制气道粘膜分泌过多,，且,不增加痰液的粘度,N Engl J Med 1984;311:421-425.,异丙托溴铵对气道粘液纤毛清除功能无影响,Taylor RG,et al.Thorax 1986;41(4):295-300.,安慰剂组,异丙托溴铵组,0 1 2 3 4 5 6,100,80,60,40,20,0,放射性气溶胶滞留率（）,时间（小时）,GINA 2009,指出：异丙托溴铵对粘液的分泌没有不良影响,8,临床研究已经证实,1-8,：,异丙托溴铵对气道粘膜分泌、粘液性状无影响,异丙托溴铵对纤毛的粘液清除功能无影响,1.Thorax,.1986;41(4):295300.,2.Eur J Respir Dis Suppl.,1983,;,128(Pt 2):554557,。,3.Eur J Respir Dis.,1980;61(5):245253.,4.Thorax,.1979;34:501-507.,5.Br J Dis Chest.1977;,71(3):173178.,6.Postgraduate Medical Journal,.1975;51(suppl 7):108.,7.Postgraduate Medical Journal,.1975;51(suppl 7):110.,8.GINA 2009,目 录,抗胆碱能药作用新机制,优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多,激素治疗儿童喘息性疾病的反思,异丙托溴铵的正确用量及用法,成功的哮喘治疗,争取,/,维持控制症状,预防发作,保持正常的肺功能,防止不可逆的气流受限,维持正常的活动水平（包括运动）,避免药物副作用,减少死亡率,GINA 2009,激素治疗儿童喘息性疾病的反思,ICSs,影响儿童的生长发育,儿童中使用氟地松影响患者身高,动物学研究显示：早期给予激素会引起肺的组织结构发生变化,长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性,Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006,12:3441,激素治疗易出现激素抵抗,激素对多数哮喘患者是有效的，但有部分患者激素治疗无效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘,(steroid resistant asthma,，,SRA),，这种情况与激素受体关系密切。,激素抵抗型哮喘,1996,年,Woolcock,将激素抵抗型哮喘分为：,I,型为获得性部分激素抵抗型,外周血中,GCR-(,糖皮质激素受体,),数量明显增高，,GCR-a,与,DNA,的结合明显减少，说明,GCR-,可干扰,GCR-a,与,DNA,的结合,I,型,SRA,需要,长期大剂量使用激素,才能控制症状,II,型为完全激素抵抗型,原发性的结合缺陷,II,型,SRA,对,激素治疗完全无效,多数学者主张应,尽早停用激素,激素在学龄前儿童中存在,N Engl J Med 2009;360:409-410,滥用,吸入激素治疗哮喘的局限,吸入糖皮质激素有一相对平坦的剂量反应曲线，所以加倍剂量在个体患者中可能导致很小改善或无改善,1,最近研究显示添加抗胆碱能药比吸入糖皮质激素剂量加倍更能改善,PEF,和,FEV1,和控制哮喘症状,2,1 Clin Ther 2002;24:1-20.,2 NEJM.2010;363;1764-65,指南未推荐,ICS,治疗哮喘急性发作,2010,年,GINA,指南推荐的哮喘急性发作治疗,吸入适当剂量的短效,2,受体激动剂是哮喘急性发作治疗的基础,抗胆碱能药物联合,2,受体激动剂治疗可有效降低住院率并更有效改善,PEF,及,FEV,1,对于中重度患者早期口服激素可缓解炎症并加速患者恢复,GINA 2010,未推荐,吸入激素用于哮喘急性发作的治疗,GINA 2010,目 录,抗胆碱能药作用新机制,优选人群：儿童、夜间哮喘、痰多,激素治疗儿童喘息性疾病的反思,异丙托溴铵的正确用量及用法,异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药,异丙托溴铵：非脂溶性,阿托品：脂溶性,异丙托溴铵是,季铵结构，,为,非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。其,被吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微。,-CH-C-O,CH,2,CH,O,=,-H,CH,3,-N,+,-CH,CH,3,CH,3,Br,-,-CH-C-O,CH,2,CH,O,=,-H,N-CH,3,异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量,在多数临床研究中，异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为,250ug,没有证据或理由显示使用更低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息,Ar