甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗课件

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,文献阅读,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗,优选甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗,病例回顾,结论与体会,治疗,背景,发生机制,Content,内容提要,病例回顾,基本信息：,何某某，女，,33,岁,主诉：,心悸、手抖,1,月余，发热伴咽痛,3,天,现病史：,1,月余前诊断“,Graves,病”，规律用药（甲巯咪唑片、普萘洛尔片、肌苷片、复合维生素,B,），心悸及手抖稍改善；,2,周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”；,入院前,3,天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞,0.02g/L,，入我院内分泌科。,诊断：,1.,弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症,2.,粒细胞缺乏,病例回顾,治疗：,抗感染：,美罗培南,针、万古霉素针、氟康唑针,泰硝含漱液、制霉菌素含漱,升白：,rhGM-CSF,、,复合维生素B,片、,鲨肝醇,片、,肌苷片,控制心率：,普奈洛尔片、美托洛尔片,抗过敏：,氯雷他定片、地塞米松针,解热：,日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊,药物调整,（详见表格）,转归：,（第,10,天）,无发热：,36.0,口腔白斑消退,感染指标显著下降：,21.09mg/L,白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：,WBC 41.22g/L,NEU 26.71g/L,定义,中性粒细胞缺乏：,外周血中性粒细胞绝对计数,0.5l0,9,/L,；,严重中性粒细胞缺乏：,外周血中性粒细胞绝对计数,0.1l0,9,/L,；,发热：,单次口腔温度测定,38.3,；,或,38.0,持续超过,1 h,。,中华医学会血液学分会,2012,年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,.,中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,流行病学,甲亢合并粒缺的发生率在,0.18-0.55%,1,一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为,30mg,的粒缺发生率明显高于初始剂量为,15mg,的患者。接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低,10,倍。,2,另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于,40mg/,日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大,8,倍。,3,一项,21,800,例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于,20mg/,日的患者均未发现粒缺。,4,但,2013,年日本一项,754,例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。,5,1Honda M,Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colony-stimulating factor,methylprednisolone,and cyclosporin.ISRN Endocrinol.2011,732623.,2 Tsuboi K,Ueshiba H,Shimojo M,et al.The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves disease.Endocr J.2007,54:39-43.,3 Cooper DS,Goldminz D,Levin AA,et al.Agranulocytosis associated with antithyroid drugs.Effects of patient age and drug dose.Ann Intern Med.1983,98:26-29,4 Bahrami A.Thionamide associated agranulocytosis:low incidence with low doses of methimazole.Int J Endocrinol Metab.2006,4:210-215.,5 Nakamura H1,Miyauchi A,Miyawaki N,Imagawa J.Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan.J Clin Endocrinol Metab.2013,98(12):4776-83.,另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。,The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves disease.,感染指标显著下降：21.,Clin ExpImmunol,2002,127(1):92-98,主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天,但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。,密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。,3 Cooper DS,Goldminz D,Levin AA,et al.,糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察.,合理使用抗菌药物（图1、图2）,02g/L，入我院内分泌科。,接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。,Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan.,最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。,抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针,感染指标显著下降：21.,在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。,单次口腔温度测定38.,02g/L，入我院内分泌科。,2007,54:39-43.,易感性,最早在,1996,年，日本研究者,TAMAI,发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的,HLA DRB1*08032,阳性。,Tamai H1,Sudo T,Kimura A,Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease.,Ann Intern Med.1996 Mar 1;124(5):490-4.,发病机制,尚不明确,药物及其代谢产物的直接毒性？,抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。,机体的免疫反应所致？,药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。,1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al.Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies(ANCA):possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity J.Clin ExpImmunol,2002,127(1):92-98,2,徐丹,等,.,糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察,.,广东医学,2008,29(4):669-671,处理,停用抗甲状腺药物,预防感染,予单独消毒隔离，限制探视；,注意口腔、呼吸道、肛门、外阴、皮肤清洁；,合理使用抗菌药物（,图,1,、,图,2,）,促白细胞生成,维生素,B4/B6,、肌苷、沙肝醇、利血生等,粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）,糖皮质激素,（,有争议,）,粒细胞输注,支持治疗,加强营养，补充液体，保证足够的热量。,总结与体会,抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与,HLA-DRB1,有关。,药物治疗,1.,抗菌药物：,参照已有指南,2.,升白药物,3.,糖皮质激素：,有争议，不首选。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。,4.,其他对症药物,用药监护,1.,感染症状、感染指标，抗菌药物疗效；,2.,白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过,310,9,/L,停用,G-SCF,；,3.,密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。,Thank You!,中华医学会血液学分会,2012,年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,.,中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,中华医学会血液学分会,2012,年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,.,中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,糖皮质激素作用机制,抑制免疫反应,可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的双重作用。,阻止甲状腺素释放,可抑制外周组织甲状腺素,(T4),向三碘甲腺原氨酸,(T3),转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。,因此部分学者认为在,ATD,引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。,但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。,故糖皮质激素的使用尚有争议。,徐丹,等,.,糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察,.,广东医学,2008,29(4):669-671,02g/L，入我院内分泌科。,机体的免疫反应所致？,一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于20mg/日的患者均未发现粒缺。,维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等,故糖皮质激素的使用尚有争议。,控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片,Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies(ANCA):possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity J.,药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。,2006,4:210-215.,升白：rhGM-CSF、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片,药物作为一种半抗原进入机体,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原,并吸附于粒细胞表面,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体,当重复使用此药时,便引起粒细胞的聚集、破坏,即免疫性药物性粒细胞缺乏。,Ann Intern Med.