医学实验动物学第九章---人类疾病动物模型课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章 人类疾病动物模型,第一节 概 述,一、人类疾病动物模型的定义：,人类疾病动物模型（,Animal Model of Human Diseases,）是指医学中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。,模拟表现 与人类疾病的相似性,实验对象 实验动物及其他动物,相关材料 组织、器官、细胞、基因、蛋白质等,医学研究,人为实验对象,法律和伦理,研究材料,动态和静态,临床经验积累,时间和空间,医学研究,比较医学研究,基础医学研究,临床医学研究,解剖学、组织学、生理学,病理学、药理学、毒理学,遗传学、肿瘤学、免疫学,病毒学、营养学,外科学、内科学、儿科学,妇产科学、五官科学,6,韦塞留斯（猪、犬）解剖实验,哈维（蛙、犬） 血液循环,列文虎克（鱼、蛙、鸟）红细胞形态观察,公元前古印度,尧舜时期,亚里斯多德解剖学和胚胎学,埃拉吉斯塔特，活体动物实验，气管肺的功能,古罗马,古代,中世纪,近代,现代,巴甫洛夫（犬）条件反射,里歇（豚鼠）过敏反应,恩德斯（猴） 小儿麻痹疫苗,人类试管婴儿,捷纳尔（牛痘疫苗）,科赫（牛、羊） 细菌与疾病,巴斯德 （狂犬病疫苗）,二、疾病动物模型发展史,21,世纪诺贝尔奖,2001,年，勒兰德,哈特韦尔,等，,发现细胞周期中的关键调节因,子。,（,酵母,和,海胆,）,2002,年，悉尼,布伦纳（英国）,等,，发现器官发育和细胞程序化凋亡的遗传调控机理,（线虫）,2005,年，巴里,马歇尔,等,，发现了幽门螺旋杆菌以及该细菌对消化性溃疡病的致病机理。,（幼猪）,21,世纪诺贝尔奖,2006,年，安德,鲁,法尔,等,，发现了,RNA,干扰机制。,（线虫）,2007,年，马里奥,-,卡佩基,等,、突破性发现为,“,基因靶向,”,技术的发展奠定了基础,（小鼠）,2008,年，哈拉尔德,-,楚尔,-,豪森,等，,发现了人乳头状瘤病毒,（兔）,2009,年，伊丽莎白,-,布莱克本,等,、解决了染色体在细胞分裂过程中,21,世纪诺贝尔奖,是怎样实现完全复制,，,（四膜虫、酵母）,2010,年，罗伯特,-,爱德华兹在体外受精技术领域做出的开创性贡献。,（兔）,2011,年，布鲁斯,-,博伊特勒,等,、发现了免疫系统激活的关键原理。,（小鼠和果蝇）,2012,年，,山中伸弥,等,因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献。,（小鼠）,二、疾病动物模型发展史,胰岛素和糖尿病,体细胞克隆技术,条件反射,化学诱癌,器官移植,过敏反应,应激学说,试管婴儿,医学成果,齐长庆教授（,1918,）在原北平中央防疫处开始饲养小鼠；协和医学院（,1919,） 就有中国地鼠的糖尿病模型；谢恩增教授用地鼠做肺炎球菌的坚定,吴宪教授（,30,年代）引进,Wistar,大鼠，开始进行营养食品毒理研究，蛋白质变性学说；李铭新教授（,40,年代）卵巢颗粒细胞瘤和黄体瘤动物模型,汤飞凡教授（,1944,）从印度引进,Swiss,小鼠，并培育成昆明种小鼠；蓝春霖教授（,1948,）从美国引进金黄地鼠,郭瑶教授（,1982,）出版,人类疾病动物模型,，程鸿教授,1988,）主译出版,人类疾病动物模型,，徐兆光教授（,1988,）出版,比较医学进展,，施新猷教授（,2003,）出版,比较医学,等系列书籍,卫生部（,1983,） 国内共有动物模型,241,个，瘤细胞株,64,个，包括糖尿病中国地鼠、侏儒症小鼠、角膜白班小鼠、听源性癫痫大鼠等,国内进展,国内出版的部分动物模型专著,医学研究,与人类疾病相似程度高而全,标准化动物,生物学特性,复制条件与实验结果,经典型模型,非经典型模型,比较医学原则,四、人类疾病动物模型,评价原则,相似性,重复性,可靠性,医学研究,实验条件易控,建模时间短,实验耗费少,实验结果理想,操作技术简单,实验结果理想,适用范围广泛,整体实验条件控制原则,四、人类疾病动物模型评价原则,经济性与可控性,易行性与适用性,小鼠大鼠豚鼠兔犬非人灵长类,实验动物经济动物 观赏动物 野生动物,五、 人类疾病动物模型分类,（一）按产生原因分类,1.,诱发性动物模型,(Induced animal model),：指通过物理、化学、生物等致病因素人工诱发动物产生某些类似人类疾病的模型。,优点：制作方法简单，时间短，实验条件单纯，容易控制,缺点：可比性差，有局限性,应用：广而多,3.,抗疾病型动物模型（,Negative animal model,）：指特定的疾病不会在某种动物身上发生。借助此种模型可探讨动物对某种疾病为何有天然的抵抗力。,东方田鼠的血吸虫感染,4.,生物医学动物模型（,Biomedical animal Model,）：指动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。,长爪沙鼠缺乏基底动脉环研究中风模型,（二）按系统范围分类,1,疾病基本病理过程动物模型：指致病因素在一定条件下作用于动物后所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。,共同表现：主要是发热、炎症、休克、呕吐、腹泻、电解质紊乱等基本病理变化,2,各系统疾病的动物模型：指与人类各系统疾病相应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相应的动物模型。,3.,中医证候动物模型,指利用祖国传统医学的独特理论体系“辨证论治”，在实验动物身上复制临床不同的证候，以不同的证型表现出来具有中国特色的动物模型。,按中医证分类,如阳虚、阴虚、气虚、脾虚、肾虚、血虚、血瘀、寒证、热证等动物模型,按中药理论分类,如清热药、泻下药、理气药、祛风湿药、活血化瘀药等动物模型,（三）按模型种类分类,1.,整体动物模型,分组试验，血液、尿液、组织、器官（病理、生化、血压、心率等）指标,2.,组织细胞动物模型,离体组织和细胞实验、体外培养与实验,3.,分子动物模型,染色体、,DNA,、蛋白质、基因,六、疾病动物模型的致病因素,物理因素,复合因素,化学因素,手术因素,机械力、温度、放射线等,几种因素合并诱发,外科手术器官移植,生物因素,细菌,病毒,寄生虫,化学药物（致癌、中毒等）,诱发因素,一、,诱发性肿瘤动物模型,(Animal Models,Of Induced Tumor),指应用各种致癌因素,（如化学、物理、生物等物质）在实验条件,下诱发动物发生肿瘤的动物模型。,（,二、,自发性肿瘤动物模型（,Animal Models,of Spontaneous Tumor,）指实验动物在自然,情况下未经任何有意识的人工处置所发生的,肿瘤。,肿瘤动物模型,是肿瘤学研究领域常用的实验平台，也是肿瘤临床和基础研究工作中不可替代的重要工具。,三、,移植性肿瘤动物模型（,Animal Models,Of Transplantation Tumor,）是指把动物或,人的肿瘤移植到同系、同种或异种动物体内,，并能在受体动物体内继续传代和生长的肿,瘤。,四、,转基因肿瘤动物模型,(Animal Models,Of Transgenic Tumor),是指通过重组,DNA,技术,将外源肿瘤基因或相关基因导入动物染色体基,因组，使之稳定表达并能遗传给后代的一类肿,瘤动物模型。,第二节 肿瘤动物模型,一、诱发性肿瘤动物模型,1.,经口给药法,将,致癌物溶于饮水,或以某种方式,混合于动物饲料,中，自然喂养或灌喂动物。,2.,注射法,将,致癌物溶于可溶性液体,或,悬浮于适宜的载体内,，经各种途径注入动物不同部位。,3.,涂抹法,将,致癌物涂抹于,动物的背侧和耳部皮肤的方法。,4.,气管注入法,将,颗粒状致癌物制成悬浮液,直接注入动物气管内,5.,穿线法,将,致癌物置于无菌试管内,，加热使致癌物升华，,吸附,于预制的线结上,，然后将含有致癌物的线结穿入动物的靶器官或靶组织内。,6.,埋藏法,将,致癌物包埋于动物皮下或其它组织内,，或将经致癌物作用过的细胞、组织、器官移植于同种或同品系动物皮下。,一、诱发性肿瘤动物模型,优点,制作,方法简便，实验时间短，较易人为控制,。,形成的,癌变率远高于自然发病率，恶性程度相对也高，,更易利用诱发的肿瘤组织建立相应的肿瘤细胞系和移植性肿瘤动物模型。,较短的时间内可以大量复制,，能,基本模拟人体癌变,发生的过程，在肿瘤实验研究中优于自发性肿瘤。,缺点,与人体肿瘤在,发病机制和肿瘤的内在特征方面有所不同,，有些人体肿瘤目前尚难以用人工方法诱发。,模型,成功率多数达不到,100%,，,肿瘤潜伏期个体差异较大，不易同时获得病程或瘤块大小较均一的动物；诱发的,肿瘤组织浸润和转移能力,较低。,研究应用,目前,受到,环境保护的,限制,。,优点,移植性肿瘤,可供选择的细胞系或细胞株较多,，,这些细胞的生物学特性比较明确，背景资料也比较清楚。,个体差异相对较小，接种成活率较高，,宿主的荷瘤寿命比较接近，易于客观判断实验结果。,移植瘤可进行,连续传代,，,模型重复性好,，,实验周期通常较短,。,移植性肿瘤模型应该满足以下基本要求：,即模型来源可靠及生物学特性明确、操作方法简便、实验周期合适、成瘤率高、具有可重复性、易于推广应用等。,缺点,肿瘤,生长速度快，增殖比率高，体积倍增时间短，,与人的实体瘤差别很大。,三、移植性肿瘤动物模型,优点,小鼠基因与人类基因,95,以上同源,，,目前已建立的各种转基因肿瘤动物模型均以小鼠为主。,外源,肿瘤,基因导入,整合效率较高,，,不需要载体,，直接转移外源基因,。,转基因肿瘤模型与自发性肿瘤模型的肿瘤发生发展过程相似，与临床人类肿瘤的,相关性较好,。,缺点,外源,肿瘤,基因的,整合位点和整合拷贝数都无法控制,，易造成宿主动物基因组的插入突变，引起相应的性状改变,；,实验周期较长,，,肿瘤发生参差不齐,，,实验成本较高,。,部分品系的转基因肿瘤动物,繁育能力较低,，,纯合子不易存活,，使得动物的保种传代工作难以进行。,四、转基因肿瘤动物模型,精神抑郁症动物模型 遗传、家庭、社会因素等，复制时间长，评价标准,老年痴呆症动物模型 遗传、家庭、社会因素等发病条件，复制时间长，评价标准,帕金森病动物模型,6-,羟多巴胺，注射点，评价方法,神经系统疾病动物模型,糖尿病动物模型 自发和诱发,高黏血症动物模型 高脂饲料，化学药物（环磷酰胺，高分子右旋糖苷等），与人类差异,高尿酸血症动物模型 嘌呤代谢产物，与人类差异（肾脏病理特征），（啮齿类、禽类、鹌鹑）模型,高脂血症动物模型 脂肪乳剂灌胃（血液生化指标好，但病理特征不吻合）,代谢性疾病动物模型,SARS,动物模型 非人灵长类，临床症状与人类有差异，实验条件,禽流感动物模型 小鼠，病理变化与人类相似，但临床症状则完全不同，实验条件,AIDS,动物模型 非人灵长类，病毒检测及免疫指标较好，临床症状不理想，实验条件,肝炎动物模型 各类肝炎，非人灵长类，实验条件,感染性疾病动物模型,THANK YOU!,