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,单击此处编辑母版标题样式,.,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗,盛 志 勇,全军烧伤研究所,解放军三零四医院,1,.,脓毒症是由于,微生物侵入人体而引致的具有,损伤性的激烈全身反应,的一组临床症状,2,.,严重脓毒症,脓毒性休克,MODS,MSOF,3,.,美国统计,每年计有约,750,000,例脓毒症（每,1000,人有,3,例）,;,死亡率为,28.6%,。占,1995,年的全部死亡率的,9.3%,；每例治疗费用为,21000,，年治疗费为,167,亿美元。,每年估计,200,000,人死于脓毒症,欧洲,每年估计,150,000,死于脓毒症,4,.,脓毒症与其它严重病症的比较,National Center for Health Statistics, 2001.,American Cancer Society, 2001.,*American Heart Association. 2000.,Angus DC et al.,Crit Care Med.,2001 (In Press).,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,Mortality of Severe Sepsis,AIDS*,Severe,Sepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,5,.,我国缺乏统计,由于人口较美国高,5,倍,推算每年可能有,300,万例脓毒症,病死率,39%50%,6,.,严重脓毒症、,MODS,是人类健康和经济的重大挑战,已成为非心脏病死亡的主要原因,7,.,2002,年巴塞罗那会议呼吁,全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。,8,.,由于,1991,年所商订的诊断指标过于“敏感”，特异性太差。,2001,年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代表欧美各学会,29,名代表参加。目标为：,1,、商讨当时脓毒症及有关病情定义 的不足之处,2,、商讨如何改进脓毒症的诊断指标,3,、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、可靠性以及临床实用性,9,.,脓毒症的临床表现,*,一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼,吸增快、 白细胞数异常,* 炎症指标：血清,C,反应蛋白或前降钙素升高,正常值,2SD,*,血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧,摄取率低下,* 代谢指标：胰岛素需要量提高,* 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低,* 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小,板数减少或其他凝血异常，高,胆红素血症,10,.,“,诊断标准,”,不是,“,金标准,”,仅是临床医生在作出治疗,决心时作为参考,11,.,革兰阴性杆菌产生的脂多糖（内毒素）被认为是导致脓毒症的主要媒介。,12,.,金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（,MRSA,）已占,50%90%,。,13,.,烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁,14,.,革兰阳性球菌的毒性,产物也能导致脓毒症,15,.,金黄色葡萄球菌产的致病组分,中毒性休克综合征毒素（,TSST,1,）,肠毒素,B,（,SEB,）超抗原,细胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、,A,蛋白,胞外酶血浆凝固酶、透明质酸酶、溶,脂酶,16,.,链球菌致病的组分,链球菌化脓性外毒素,A(SPEA),链球菌促丝裂外毒素,Z(SMEZ),17,.,脂多糖结合蛋白,(LBP),CD14,脂多糖,(LPS),Toll,样,受体,(TLR2/4),细胞外,细胞内,炎症介质和细胞因子转录激活,JAK,激酶,信号转导和转录激活子,(STAT),细胞因子信号转录抑制因子,(SOCS),酪氨酸激酶,三磷酸肌醇、二酰基甘油（,IP,3,+DAG,）,蛋白激酶,C,P65,P50,I,B,?,?,?,反馈调节,NF-,B,复合物,磷脂酶,丝裂原活化蛋白激酶,(MAPK),18,.,LPS,TNF IL-1,IL-6,IL-8,IL-18,19,.,SEB,IFN-,、,TNF-,、,NO,等,炎症反应失控,休克、,MODS,死亡,T,细胞,Mon/M,IFN-,SEB,单抗,SEB,单抗,肽聚糖磷壁酸,20,.,细菌,内毒素,与,外毒素,有很强的协同作用,可使各自的致死量降低,100,倍,21,.,22,.,动物实验：,严重烫伤、腹腔感染后,6-24,小时,肝、肺小肠组织,HMGB-1,表达,持续至伤后,72,小时,局部组织,HMGB-1,诱生与,LPS,介导器,官功能损害关系密切,23,.,小鼠腹腔注射重组,HMGB-1,脓毒症,表现,大剂量攻击死亡,24,.,严重腹腔感染后给予正丁酸钠,（,HMGB-1,抑制剂）,降低动物,脓毒症,1-6,天的死亡率,25,.,由于发现众多促炎细胞因子，,兴起寻觅和合成中和或消除细胞,因子拮抗剂的研究。,但是动物实验有效，临床试,用均告失败。,26,.,已试用的治疗方法大致分类,细菌产物调节剂,抗内毒素，杀菌通透性增强蛋白,(BPI),抗细胞因子,IL-1ra,，抗,TNF,，,sTNFr,等,抗炎症药物,糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂,抗凝血剂,重组人活化蛋白,C,，,AT,，尿激酶，肝素,重组人组织型纤维溶酶原激活剂,其他,NO,合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶,受体拮抗剂等等。,27,.,虽然已投入了巨量的基础,和临床研究，但其发病机制仍,未完全阐明治疗仍感棘手。,28,.,临床试用失败可能原因,*,单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子,* 治疗同时消除了炎症反应的有益效应,* 动物模型与人脓毒症真实情况不符,* 疾病不统一性；病人背景不一,* 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成,* 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一,* 人体反应不可能划一,*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱,* 发现晚期因子，如,HMGB-1,29,.,上世纪,90,年代初后陆续发现抗炎症细胞因子,IL,，,IL,10,，,IL,13,，,TGF,可溶性受体,30,.,Bone,假说示意图,促炎机制,抗炎机制,脓毒症,正常状态,SIRS,状态,CARS,状态,MARS,状态,31,.,代偿性抗炎反应综合征,COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME,（,CARS,）,强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应,32,.,混合性抗炎反应综合征,MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME,(MARS),促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。,33,.,免疫失协调,IMMUNOLOGIC DISSONANCE,促炎与抗炎介质之间失去平衡,持续的剧烈的炎症反应,免疫抑制，继发感染,炎症与免疫抑制反复交叉表现,34,.,最近研究认为对治疗脓毒症 具有重大影响的病生变化,先天性免疫系统功能紊乱,血管内皮细胞反应失常,35,.,先天性免疫系统,中性粒细胞 巨噬单核细胞淋巴细胞,功能紊乱的证据,36,.,中性粒细胞凋亡降低,持续炎症,37,.,C5a,大量产生,中性粒细胞功能,38,.,39,.,40,.,A,：,35%,96%TBSA,（,N=11,）,B,：,7%,30%TBSA,（,N=22,）,C,：正常对照（,N=22,）,烧伤病人与正常人,PMN,化学发光强度比较,时间,(,分,),时间（分）,41,.,脓毒症,无脓毒症,无脓毒症,发生和不发生脓毒症病人,PMN,化学发光强度比较,42,.,机体在感染和创伤刺激下，不仅释放促炎介质，同时也反馈性释放内源性抗炎介质（,IL-4,、,IL-10,、,TGF,）,“,免疫抑制 ”,43,.,IL-10,CD14,+,单核细胞,HLA-DR,Thierry Fumeaux,，,2002,免疫功能,感染易感性,44,.,单核细胞,HLA-DR,的意义,THC,细,菌,吞噬,抗原处理,抗原提呈,HLA-DR,TCR,抗原多肽,单核细胞,/,巨噬细胞,B,细胞,T,细胞,单核,/,巨噬细胞,活,化,45,.,CD14+,单核细胞,HLA-DR, 30%,CD14,+,单核细胞,HLA-DR,5,天,81%,持续,2,天,58%,无或短时间存在,19%,Volk HD, 1996,“ Immune Suppression ”,46,.,组别 烧伤面积 病例数,特重烧伤组,51%,95%(III,20%),16,重度烧伤组,31%,50%(11%III,20%),13,中度烧伤组,11%,30%( III,10%),10,轻度烧伤组,10% (III,=0),15,正常对照组,0,10,烧伤分度按,1970,年全国烧伤会议标准,观察病例分组,47,.,烧伤后外周血单核细胞,HLA-DR,表达率,3,7 14 28 49,48,.,特重烧伤后外周血,IL-6,、,IL-10,水平变化,49,.,重度烧伤后外周血,IL-6,、,IL-10,水平变化,50,.,烧伤脓毒症病人,IL-6,、,IL-10,、,HLA-DR,的变化,51,.,淋巴细胞凋亡,近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞，如,B,淋巴细胞、,CD4,细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特异性免疫功能抑制。,目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：,TNF,、,FasL,、颗粒酶和糖皮质激素。,高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，所谓 “促炎,/,抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充分的证据支持。,52,.,免疫麻痹形成示意图,53,.,淋巴细胞广泛凋亡,免疫功能低下,54,.,烧伤,MOF,病例脾脏,淋巴细胞,脾小体消失白髓萎缩,55,.,MOF,病例脾脏,巨噬细胞增生淋巴细胞减少,56,.,胸 腺,光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，即所谓“皮髓倒置”；,电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的凋亡小体。,TUNEL,标记：显示凋亡细胞数目明显增多。,57,.,大鼠,酵母多糖模型,胸腺,皮质淋巴细胞凋亡，数减少。,58,.,小鼠,酵母多糖模型,胸腺,淋巴细胞凋亡，数,59,.,大鼠,MOF,早期胸腺,TUNEL,60,.,大鼠酵母多糖模型胸腺,电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体,61,.,脾 脏,光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩；,电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡的淋巴细胞。,TUNEL,：,示白髓及脾窦内有较多着棕黄色的凋亡细胞。,62,.,大鼠酵母多糖模型脾脏,淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。功能,63,.,大鼠酵母多糖脾脏,TUNEL,64,.,小鼠酵母多糖模型脾脏,吞噬凋亡小体,65,.,小鼠烧伤脓毒症脾脏,巨噬细胞吞噬凋亡小体淋巴细胞凋亡,66,.,兔肠部分缺血再灌注损伤,外周血淋巴细胞凋亡,67,.,68,.,69,.,大面积重度烧伤经常发生低血容量休克,68,例,MODS,病例中,30.8%,发生临床休克,70,.,低容量性休克时血液重新分布,肠道血供应显著减少,71,.,烧伤休克经复苏,内脏血供恢复滞后于,身体其他各部分,72,.,利用,CO,2,张力计监测胃,(,肠,),粘膜,pHi,表达肠粘膜,DO,2,73,.,8,例烧伤病人的一般资料,年龄：,2746,岁,(,中位,34.67.9),烧伤面积：,5090%TBSA,(,中位,65.317.4%),0,烧伤面积：,2575%TBSA,(,中位,3.518.9%),74,.,75,.,76,.,干扰素可以提高,CD,+,单核细胞,HLA,DR,胸腺肽也具有同样治疗作用,77,.,Th1,IFN-,LT,巨噬细胞,(,增强杀菌能力,),+,+,嗜中性细胞,(,增强杀菌能力,),IL-2,+,调节,CD4,+,/CD8,+,比例,(,增强机体免疫水平,),胸腺肽,78,.,胸腺肽具有直接抑制,caspase,的作用,遏制淋巴细胞凋亡,79,.,血管内皮细胞,人体约有,10,13,全重,1,千克,覆盖面积,4000,7000,80,.,血管内皮细胞的功能,覆盖血管内壁,调节血管舒缩紧张度,调节细胞间和营养交换,维持血液流体性,参与局部促炎和抗炎介质的平衡,参与新血管的形成,经历细胞凋亡,81,.,病原体侵入组织时,血管内皮细胞,释放炎性介质,动员白细胞，促进粘附,促进凝血以局限感染,提高渗透性,改变血管舒缩紧张度,82,.,LPS,，外毒素等,M,TNF,，,IL-1,，,IL-6,组织因子,选择蛋白,ICAM,VCAM,内皮细胞 血小板,WBC,聚集,因子,VIII, ,蛋白酶,因子,V,血栓调节, ,蛋白 内皮细胞损伤 凝血酶,APC,纤维蛋白,PAI-1,微血栓,_,83,.,人,.,腹部外伤,-,腹腔脓肿,-MODS,肺泡隔血管微血栓,(,纤维蛋白染色,),84,.,大鼠,.,酵母多糖腹腔注射,致,MODS,肺泡隔小血管微血栓,85,.,家兔,.,失血休克,+,饲菌致,MODS,肺泡隔小血管微血栓,86,.,当前抗凝研究状况,肝素：,经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照,AT-,：,有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定,重组人类活化蛋白,C,（,APC,）,：,11,个国家,1690,例研,究显示能使脓毒症,28,天死亡率降低,6%,。,血小板活化因子乙酰水解酶（,pafase),、,TFPI,、重组,线虫抗凝蛋白（,rNAPc2),：,在研究中，无确切结果,87,.,严重脓毒症时可用,活化,C,蛋白,(Activated protein c),(Drotrecogin alfaactivated),24/g/kg/h 96h,低分子肝素,(,可赛,) 4080mg/d,尿激酶,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂,(tPH),88,.,活化蛋白（,APC,）,抑制凝血因子,Va,和,a,的功能,抑制单核细胞产生,TNF-a,，,IL-1,，,IL-6,减少中性粒细胞与内皮细胞粘附,增强纤维蛋白溶解活性,用药后,D,二聚体降低,IL-6,降低,89,.,脓毒症,细胞因子,细胞凋亡,促炎细胞因子,IL-1,IL-6,TNF,抗炎细胞因子,IL-10,TNF-R1,淋巴细胞,胸腺、脾、骨髓,肠 组 织,粒细胞,休克,细胞凋亡,免 疫 抑 制,继 发 感 染,氧自由基,实质性器官坏死,肺、肝,细菌内毒素移位,MODS,MOF,恢复,恢复,死亡,依赖于脓毒症打击,的严重程度,90,.,内毒素、外毒素、其他细菌组分,内皮细胞,中性白细胞,单核细胞,细胞因子,氧自由基,脂质介质,生物喋呤,补体,组织因子,PAI-1,促凝血效应,脓毒症与多器官功能障碍,凝血紊乱,体温升高,血管扩张,毛细血管渗透,微循环梗阻,循环不稳定,趋化溶酶体酶,iNOS,91,.,如已有中毒性休克表现：,、,液体复苏。指标：,中心静脉压：,8,12Hg,平均动脉压,65 Hg,尿量,0.5mlkg,1,hr,1,中心静脉或混合静脉氧饱和度,70%,、如,6,小时未能达到以上指标,输红细胞使血球压积,30%,和或输去甲肾上腺素,92,.,严重脓毒症一旦形成，,治疗仍甚棘手，因此预防重,于治疗。,93,.,严重烧伤诱发一系,列剧烈的病理生理过程，,极易并发脓毒症,94,.,MODS,发病机制中二次打击现象,第一次打击,SIRS,或,脓毒症,烧伤,组织缺血,重灌流,炎性细胞,内毒素移位 激活,95,.,MODS,发病机制中二次打击现象,第二次打击,感染,MODS,内毒素血症,坏死组织存留,全身炎症反应,预激的炎性细胞 加剧、失控,进一步激活 免疫失协调,96,.,首先是妥善防治休克,及时、快速、充分纠正,低血容量,尽快恢复肠道血供应,减轻氧自由基损伤,97,.,肠道是脓毒症发病机制中的重要环节，既是易损器官，又是始动器官,肠道屏障功能紊乱内毒素血症,肠道缺血末梢循环淋巴细胞凋亡,动力障碍、慢性炎症,内毒素移位、胃内容物误吸脓毒症、肺损伤,98,.,恢复肠血供应,目前应用山莨菪碱,可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱,carbachol,）,血管紧张素肽拮抗剂,99,.,代谢支持,总热量计算公式,KJ/,d,=4184,体表面积,(),104.6,烧伤面积,(,),Kcal,d,1000,体表面积,(),25 ,烧伤面积,(,),（体表面积身高,(m),0.6,1.5,）,（第三军医大学全军烧伤研究所）,100,.,代谢支持,及早开始经口营养,有助于恢复肠道血供（,sNOS,活性）,减轻肠粘膜再灌流损伤,降低血内毒素水平,促进肠粘膜生长、更新、分泌,降低高代谢率,削弱、阻滞内毒素炎性介质肠粘膜损伤,101,.,代谢支持,补充谷氨酰胺,是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质,维护分泌,sIgA,的功能,增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，减轻氧自由基损伤,102,.,代谢支持,补充精氨酸,防止烧伤后,h,s,比值下降,使,CD,4,细胞增加，提高,CD,4,CD8,比值,提高淋巴细胞对,PHA,和,ConA,的反应性,103,.,及早切除三度伤面,消除烧伤毒素的有害作用,去除感染发源地,降低粘附分子上调,104,.,保护支持内脏功能,心脏,西地兰,0.4mg(,第一,24,小时内给,1.2mg,达到饱和量后每日,0.4mg ),低血压可给予多巴胺,25g/kg min,肺,既是靶器官又是始动器官,及时气管切开、及时机械通气,保护性通气策略：,潮气量：,6,7ml/kg,PEEP,：,10,15cmH,2,O,气道峰压：,35cmH,2,O,PaCO,2,：,70mmHg,尽早撤机,105,.,机械通气的肺损伤,压力伤,：,正压通气导致肺组织承受超过生理呼,吸的压力而造成肺组织损伤,容量伤,：,过高的容量通气导致肺过度膨胀造成,肺组织损伤,压力伤与容量伤的损伤病理学,：,肺间隔破裂、,肺泡融合、纵隔及皮下气肿、肺破裂,生物伤,：,压力伤和容量伤均可导致肺组织释放,炎性介质，加重局部和全身炎症性损害,106,.,撤机的指证,1,、神智,可唤醒,2,、血流动力学指标平衡（无升压药）,3,、无新的可能发生严重情况,4,、只需低流量、低呼气末压,5,、只需低,FIO,2,，可用面罩供应,107,.,血糖控制在,300ml/min,滤液,70,80L/d,滤膜面积,1.6m,2,113,.,大剂量,地塞米松、山莨菪碱、,潘生丁,iv,控制脓毒症休克，,改善全身情况，,改善出血倾向，,114,.,糖皮质激素,相对的糖皮质激素缺少,恢复小动脉对升压药的反应性,抑制,NF,B,的活化,115,.,双嘧达莫,(,潘生丁,),COX-2,的抑制剂,抑制血栓烷产生,驱散聚集的血小板,116,.,山莨菪碱,改善微循环,117,.,不失时机切除侵袭性,感染的创面,118,.,谢谢！,119,.,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,资料仅供参考，实际情况实际分析,120,.,主要经营：,课件设计，文档制作，,网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,121,.,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,122,.,
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