急性有机磷农药中毒的现代治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性有机磷农药中毒的治疗,大连医科大学附属第一医院,急诊科,刘辉,世界卫生组织,(WHO),估计，,世界每年约有,20,万人死于农药中毒。,我国每年发生的,10,万人农药中毒中，有机磷中毒约占,50%,以上。死亡率平均为,10,。,在有机磷农药中毒死亡病例中约,18%,60%,是因阿托品过量中毒而死。,1.,有机磷农药分类,剧毒类,(LD50,50mg,kg),：甲拌磷,(3911),、内吸磷,(1059),、,对硫磷,(1605),、甲胺磷、硫特普,(,苏化,203),、磷胺、久效磷等；,高毒类：,(LD50,为,50,100mg,kg),：氧化乐果、,敌敌畏,(DDV),、甲基内吸磷、三唑,(,硫,),磷等；,中毒类,(LD 50,为,100,500mg,kg),：美曲膦酯,(,敌百虫,),、,乐果,、杀螟松、倍硫磷、二嗪农等；,低毒类：,(LD50,500mg,kg),：马拉硫磷、肟硫磷,(,辛硫磷,),、倍硫磷、杀虫畏、乙酰甲胺磷、双硫磷等。,2.,有机磷农药体内代谢过程,3.,中毒机制,胆碱酯酶抑制学说；,有机磷直接作用于胆碱能受体；,直接损害神经元，造成中枢神经细胞死亡；,抑制神经病靶酯酶，造成退行性多神经病等。,3.1.,胆碱酯酶抑制学说,4.,临床表现,可产生三个时相的临床表现,急性胆碱能危象,(Acute Cholinergic Crisis,，,ACC),中间,(,肌无力,),综合征,(intermediate syndrome,，,IMS),有机磷所致迟发性神经病,(organophospahte induced delayed polyneuropathy,，,OPIDP),4.1.,急性胆碱能危象,(Acute Cholinergic Crisis,，,ACC),4.1.1.,毒蕈碱,(M),样症状,多数腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。,表现为多汗、流涎、流泪、流涕、多痰及肺部湿罗音，胸闷、气短、呼吸困难、瞳孔缩小、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进、尿、便失禁。,4.1.2.,烟碱,(N),样症状,交感神经兴奋和肾上腺髓质分泌，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。,骨骼肌神经,肌肉接头阻断，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭。,4.1.3.,中枢神经系统症状,轻者头晕、头痛、情绪不稳，,重者抽搐、昏迷。,严重者呼吸、循环中枢抑制而死亡。,4.1.4.,急性胆碱能危象的程度分为三级,轻度中毒 头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视力模糊、无力等。瞳孔可能缩小。,中度中毒 除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊、血压可以升高。,重度中毒 除中度中毒症状外，出现神志不清、昏迷，瞳孔如针尖大小，肺水肿，全身肌束震颤，大小便失禁，呼吸衰竭。,4.2.,中间,(,肌无力,),综合征,(intermediate syndrome,，,IMS),发生于中毒后,24,96,小时或,2,7,天，,表现以肌无力最为突出。涉及颈肌、肢体近端肌、颅神经,和,所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。,表现为：抬头困难、肩外展及髋曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难，复视；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸肌麻痹则有呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。,在缺氧发生之前意识正常，无感觉障碍。,全血或红细胞胆碱酯酶活性明显低于正常。,一般持续,2,20,天，个别可长达,1,个月。主要见于经口中毒的重症患者，多见于倍硫磷、乐果、氧乐果等。,4.3.,有机磷所致迟发性神经病,(organophospahte induced delayed polyneuropathy,，,OPIDP),多发于中毒征状、体征消失,2,周后，少数延迟到,3,5,周，,首先累及感觉神经，逐渐发展至运动神经。,开始多见于下肢远端部分，表现为趾端发麻、疼痛等，后逐渐向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约,2,周后，疼痛减轻转为麻木，肢体开始无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足,/,腕下垂。少数发展为痉挛性麻痹，可伴有植物神经功能障碍。,恢复期一般约,0,5,2,年，少数患者遗留终身残废。在我国发病率最高的是甲胺磷，,5.,实验室检查,血液胆碱酯酶活性降低，,轻度中毒全血胆碱酯酶活性一般为正常的,50%,70,，,中度中毒为,30,50,，,重度中毒在,30,以下。,6.,诊断,(1),病史 有机磷农药接触史或口服史。,(2),临床表现 毒蕈碱样症状和,(,或,),烟碱样症状和,(,或,),中枢神经系统症状。有瞳孔缩小、大汗、流涎、恶心呕吐、肌束震颤、呼吸困难及神志改变等即可诊断为有机磷农药中毒。,(3),辅助检查 全血胆碱酯酶活性测定。毒物检测：呕吐物、洗胃液、血、尿检测到有机磷农药。尿中有机磷代谢产物测定：如对硫磷中毒尿中测到对硝基酚，敌百虫中毒尿中三氯乙醇含量增高。,7.,国内急性有机磷农药中毒,(AOPP),救治中存在问题及产生原因,7.1.,AOPP,救治中忽视复能剂，片面强调阿托品使用的现象依然存在,在,AOPP,救治中，复能剂是治,“,本,”,的。而阿托品类抗胆碱能药是治,“,标,”,的。,用药原则应以复能剂为主，阿托品类药为辅；急救时，应,“,标、本,”,兼治，缺哪一类药都不行。,据统计农村基层，,80,90,病例阿托品用药不当，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下来。,7.1.1.,复能剂与抗胆碱能药的抗毒机理及意义,7.1.1.1.,复能剂,有机磷农药以其高亲和力将,AChE,抑制后，形成磷酰化酶,(,中毒酶,),，它的去向之一就是被药所复能。,复能剂,(,氯解磷定、双复磷等肟类药,),最主要的功能就是使中毒酶恢复水解,ACh,的能力。从而控制,AOPP,全部的中毒症状、体征，所以复能剂是治本的药物。,复能剂可以将中毒酶上有机磷农药的磷酰基拉下来，形成磷酰肟，放出自由,AChE,。,这个重活化过程是一个复能剂分子对一个中毒酶分子起作用过程，这就要求我们复能剂量一定要用足，从而才能不放过对每个中毒酶的重活化作用。,另外，由于中毒酶一旦,“,老化,”,就无法复能，所以为了走在中毒酶,“,老化,”,之前，复能剂要尽早给予。,以上所述，就是复能剂尽早、足量用药原则的理由。,可以肌注的氯解磷定是当前我国,AOPP,急救首选的、简便而有效的复能剂。,复能剂的其他抗毒机理,直接对抗有机磷化合物中毒神经肌肉接头传导阻滞所致肌麻痹，其直接作用点有：烟碱受体,(N,AChR),和被农药等损伤的肌细胞；,减轻有机磷所致横纹肌损伤,有拟,AChE,样作用，水解,ACh,；,通过化学反应使有机磷化合物失活。,但过量又可抑制,AChE,；,7.1.1.2.,抗胆碱能药,该类药抗毒机理是与体内积聚的,ACh,竞争毒蕈碱样乙酰胆碱受体,(M-AChR),，使积聚的,ACh,不能过度激动,M-AChR,而产生中毒症状、体征。,但是，如果,AChE,不恢复，积聚的,ACh,就不会减少，所以，一旦阿托品量不足，,ACh,重新占据受体，胆碱能中毒症状就会出现反复。因此，就不得不再次给予阿托品，以致于阿托品撤不下来。,阿托品主要对抗平滑肌过度的收缩和腺体的分泌增加。它使有机磷农药中毒病人瞳孔扩大、皮肤干红、腹痛消失、呼吸通畅及以心率变快等。,但是，它不可以对抗肌颤、肌无力和肌麻痹,阿托品可以进入呼吸中枢，能很好地对抗有机磷农药中毒所产生的呼吸中枢背侧核,M,AChR(,主要支配膈肌,),的抑制，维持呼吸功能。,对皮层中枢抑制的对抗作用较差，因此，对重度有机磷农药中毒昏迷病人，单用阿托品和碘解磷定,(,不进中枢,),治疗，昏迷很难清醒,于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。,从此可知，昏迷病人需要能进入中枢的抗胆碱能药进行急救，例如贝那替奈,(,苯那辛,),、苯甲托品，东莨菪碱等。,从以上两类抗毒药作用机理，不难看出，,复能剂是治“本”的，是有机磷农药中毒救治的主药。,以阿托品为代表的抗胆碱能药是治“标”的。在大汗、恶心、呕吐和呼吸阻塞的情况下，必需用足量阿托品来解除急性毒性表现，以利维持生命。,但是，阿托品作用消失，中毒症状又会复现，,急救时，要“标、本”兼治；治疗时，要以复能剂为主，阿托品类抗胆碱能药为辅，千万不能本末倒置。,7.1.1.3.,阿托品过量中毒的危害,低渗血症,低渗血症包括溶血性血尿、肺水肿、脑水肿、血浆低钾、低钠等。主要是由于短时间内输入大量不等渗的溶剂,(,阿托品一般溶在水中,),有关。, 阿托品副作用影响治愈率,阿托品可引起高热、心衰、心源性肺水肿、脑水肿、中枢性高热惊厥；呼吸和循环中枢由兴奋到抑制，最后引越呼衰和循环衰竭而死亡。据报道有机磷农药中毒死亡病例中，约有,18,60,是因阿托品过量中毒而死。,阿托品过量中毒部分体征与急性有机磷农药中毒,“,反跳,”,难以鉴别，,这是当前滥用阿托品产生的严重后果。难以监别，死亡率很高。, 长时间使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一,阿托品长时间大量应用，可阻塞,N,受体离子孔道，从而造成隔肌神经肌接头阻断造成呼吸肌麻痹，此推论已在本实验室用整体大鼠所验证。,长期大量应用阿托品容易造成阿托品依赖：,突触后膜胆碱能受体上调，突触前膜,M2,受体脱敏。, 形成精神后遗症基础,有相当一部分有机磷农药中毒病人痊愈后，会出现心悸、燥热、心烦、失眠、疲倦及性格改变等，影响生活和工作。与长时间应用阿托品当时所呈现的心动过速、各种各样的幻觉,(,幻视、幻听及感觉异常,),、定向障碍、空间和时间感的综合障碍等，在大脑皮层留下深刻的兴奋灶，成为了以后精神症状,(,神精衰弱症候群及癔症等,),的基础有关。,7.2.,不能很好地区分阿托品过量中毒与有机磷农药毒性再现,7.2.1.,有关阿托品化特征,出现瞳孔扩大，颜面潮红、皮肤干燥、口干、肺罗音消失、心率增快等，称之为患者已阿托品化。,在掌握阿托品化临床表现指标时，务必注意：,(1),不可求全，更不可单凭某一项指标，尽量全面考虑，包括阿托品用药史。,(2),区分适量和过量。,(3),不是所有阿托品化指标都恒定不变。,口干，皮肤干燥，血压，心率和体温偏高，是相对稳定的指标。,清醒患者的口干是可靠的轻度阿托品化指标,皮肤干燥的检查，要看整个躯体，腋下因有皮脂腺分泌，影响判断。,血压，心率和体温偏高等分别指,140,90mmHg,，,90,100,分钟，,37,3,37,5,。,可将出现小躁动视为阿托品化与阿托品过量的临界指标。,无前列腺病变者出现尿潴留是阿托品过量的指标。,瞳孔扩大、颜面潮红和肺湿罗音等则是可以变化的阿托品化指标。,阿托品过量中毒与,AOPP,反跳,”,的识别,阿托品过量,AOPP,反跳,洗胃,彻底,不彻底,用药史,长时间大量用阿托品史，不适当的阿托品化,阿托品减量太早,复能剂用量足或不足,复能剂不足或无适当维持,体征,皮干、口干,大汗、流涎,BP,、,P,、,T,升高,BP,、,P,、,T,下降,无肌颤,可有肌颤,化验,AChE,活力低下或正常,AChE,活力低下,时间,中毒后,2,3,天，长者,7,天不等,多在,3,天内,7.3.,对所谓,AOPP,“,第二死亡高峰,”,认识不清，处理不力,AOPP,病人中毒后，前,24,小时内死亡率最高，中毒,48,小时以后死亡相对减少。,实践中，有些病人在中毒后,48,72,小时，甚至更长一点时间，虽然神志清醒，仍保持着阿托品化状态，但是病人可能突然因呼吸衰竭而死亡，即,“,第二死亡高峰,”,。,“,第二死亡高峰,”,与,AOPP,的中间综合征,(IMS),非常有关。,IMS,主要表现是全身多组肌肉的麻痹症状，其中最具有抢救意义的是呼吸肌麻痹,(RMP),。,据分资料统计，,RMP,发生率约占,AOPP,病人的,5,4,7,6,。以往一旦产生,RMP,，国内外采取的唯一救治措施就是携氧人工通气。,RMP,恢复时间是：国外平均,23,天，国内,6,30,天。在我国基层医院,RMP,死亡率很高，约为,18,60,。条件差的农村卫生院，死亡率更高，,AOPP,所致,RMP,是当前,AOPP,救治中存在另一重要问题。,8.,急性有机磷农药中毒救治措施,8.1.,院前急救,停止农药继续进入体内,诊断一经确立，马上给予抗毒药 立即给予手头上所能有的抗毒药肌注，,维持呼吸、循环等生命指标, 院前情况要有简单记录,院内救治,鉴定或重新鉴定是否是有机磷农药中毒及程度,1,对未经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。,2,对已经院前急救者，要了解中毒史、初始症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何改变、中毒程度有何改变等。,3,综合后，确诊并分度后，立即进行首次或重复用药。,清除皮肤或胃中残留农药,脱去污染的全部衣服,(,包括内衣,),，用肥皂水进行全身清洗、换衣。,洗胃 凡经消化道中毒者，一律给予彻底洗胃。,洗胃注意：,1),对清醒者，先催吐后洗胃。,2),对昏迷较深，呼吸情况不好的，暂不洗胃，呼吸情况一旦好转立即洗胃；,3),一般情况用清水,(20,25),即可；,4),置胃管后先抽吸后进水；,4),每次注入,300,500,毫升为宜；反复灌洗，直至出液与入液性状一致；注意出入量基本平衡。,洗胃未，活性炭,30,50,克注入胃中，再注入泻剂（,50%,硫酸镁或硫酸钠,50,100ml,）；,5),对服毒量大者可保留胃管,24,小时，反复洗胃；,6),洗胃中可按摩胃部和变换体位，以利多方位洗胃。,8.2.3.,抗毒治疗,抗毒药应用原则：,1),尽早、足量给予首量；,2),以复能剂为主，抗胆碱能药为辅。,急救时两种药并用；重度中毒应用突击量氯磷定：,10,12g/d,4),据病情重复用药。,阿托品类药，要视病情临时给予；对经口中毒者，复能剂可下长期医嘱，保持一段有效血药浓度,5),患者全血,ChE,活力稳定在,50,60,以上，可以试停药观察。,抗毒药剂量,中毒程度,阿托品（,mg,）,氯磷定（,g,）,首量,重复量,维持量*,首量,重复量,间隔时间*,轻度,2,4,首量,0.5,1,0.5,1,1,q1h1q6h2d,中度,5,10,首量,1,2,1,2,1,q1h2q4h2d,重度,5,20,首量,2,3,2,3,1,q1h3q4h3d,1)*,：不定时给药，以保持轻度阿托品化,24,48h,为准；,2)*,：表中间隔时间为经消化道中毒者适用；经皮中毒者，视肌颤、,AChE,活力而决定；,3),低限量适于经皮中毒，高限量适于口服中毒、,4) iM,或,iV(8,10min,推完,),清除已被吸收的毒物,早期酌情输新鲜血或换血。,血液灌流。,输液利尿利尿。,关于饮食问题,无消化道大出血等进食禁忌症者，早期进食,可冲刷、稀释消化道内残存毒物，促进毒物排出。,补充营养。,保持胃肠道功能的完整性。,减少因肠道细菌移位导致的,MODS,。,综合对症治疗,保持呼吸道通畅，呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。呼吸衰竭时进行人工通, 镇静抗惊，地西泮,10,20,毫克肌注或静注，必要时可重复。, 维持循环功能，防治休克，纠正心律紊乱。, 保护肝肾功能，防治脑水肿，给予利尿脱水剂，常用,20,甘露醇快速静脉滴注，,15,30,分钟滴完，每,6,8,小时,1,次。地塞米松大剂量短程治疗，每日,30,60,毫克，分数次静脉给药。,维持液体、电解质、酸碱平衡。, 防治肺部感染、加强护理等。, 维生素,B1,可以延缓复能剂从肾排泄，对保持血药浓度有益,(,供参考,),；, 对服毒量大的重度病人，救治初始节段，可以输新鲜血,400,600ml,，,输血和换血可补充血液,ChE,但对神经细胞突触前后膜的,AChE,活力无明显影响或直接作用,;,因此,输血和换血均无明显抗毒作用或解毒作用，而只有治疗作用。,(4),中间期综合征的救治,以人工机械通气为主，给予突击量的氯磷定及其他支持疗法。,(5),有机磷迟发性神经病的治疗,肌注大剂量维生素,B1,、,B12,，给予胞二磷胆碱及肾上腺皮质激素，辅以物理治疗及其他支持疗法。,