药物基因组学与个体化给药

疾病基因研究室,/,药物基因组研究中心,/,生命科学研究院,重庆医科大学药学院,秧茂盛,LDG,药物基因组学与个体化给药,药物,疗效好,无效,不良反应,治疗效果,不良反应,疾病的多样性,年龄,性别,药物相互作用,营养状况,并发症,肝肾功能,遗传背景,药物基因组学的起源,1918 Marshall,报道人类对外源性化学品的反应具有多样性,1932 Snyder,发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性,1956 Carson,报道了葡萄糖,6,磷酸脱氢酶缺陷症,1957 Kalow and Genest,报道了血浆胆碱酯酶缺陷症,1959 Vogel F,提出了遗传药理学的概念,1960 Evans,发现异烟肼的乙酰化具有多样性,1988 Gonzalez FJ,报道了细胞色数氧化酶,P450 2D6,基因的多态性,1997,药物基因组学概念的形成,2001 Wilson,建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台,疾病,治疗药物,疗效差或无效,(%),哮喘,Beta-2,受体激动剂,人,5,脂加氧酶,白三烯,D4 40-75,癌症 各种药物,70-100,抑郁症 五羟色胺再摄取抑制剂,三环类药等,20-40,糖尿病 磺酰脲类,双胍类,格列酮类药等,50-70,十二指肠溃疡,H,2,受体阻断剂,质子泵抑制剂,20-70,高脂血症 戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,烟酸,30-75,高血压 噻嗪类利尿剂,血管紧张素转化酶抑制剂,10-70,偏头疼 曲坦类,麦角,非甾体抗炎药,30-60,风湿,/,类风湿关节炎,非甾体抗炎药,环氧合酶,-2,类,抗代谢物,20-50,精神分裂症 三环二苯多塞平,帕潘立酮,25-75,疗效差或无效用药的例证,药 物 个体中毒风险 毒副反应,华法林,14-28%,出血,巯基嘌呤,0.3%,骨髓毒性,琥珀胆碱,1.5%,呼吸暂停延长,氟脲嘧啶,0.1%,神经毒性,普鲁卡因胺,10-20% (,亚洲,),药源性红斑狼疮,药物治疗引起的严重毒副反应例证,药物,药代动力学,吸收 分布 代谢 排泄,受体 离子通道 酶,药效动力学,主要的药物代谢酶,Evans WE. et al (1999).,实施个体化给药的六个环节,Ginsburg GS. et al (2001) .,细胞色素氧化酶,P450,的多样性,Coon et al. (1996).,Hasler J.A. et al. (1999).,酶 药 物,CYP1A9,氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼,丙咪嗪,异烟肼,萘普生,去甲替林,苯妥英,利福平,茶碱,异搏定,红霉素,CYP2C9,氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生,苯妥英,吡罗昔康,利福平,异搏定,华法林,CYP2C18,氟西汀,丙咪嗪,吡罗昔康,利福平,CYP2C19,氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平,华法林,CYP2D6,氟西汀,地尔硫卓,丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱,CYP2E1,氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定,UTG2,布洛芬,萘普生,NAT2,异烟肼,药物,与,药物代谢酶,CYP450,亚型 代谢药物的百分率,(%),CYP3A4 55,CYP2D6 20,CYP2C19 15,CYP1A2 5,CYP2E1 1,Others 4,CYP450,家族的主要成员,Norton RM (2001).,Alleles CT CA AG CG CT CT G C GC GA CT G C,2 1749 2938 4268,4,A 188 1062 1072 1085 1749 1934 4268,4B 188 1062 1072 1085 1934 4268,10A 188 1749 4268,10B 188 1127 1749 4268,10C 188 1127 1749 4268,17 1111 1726 2938 4268,CYP2D6,核甘酸的改变和位置,Kalow W. et al (2001).,器官 载体,肠道,MDR1,*, BCRP,*, MRP,*, OCT2,#,肝,MDR1,*, BCRP,*, MRP2,*, BSEP,*, LST,#, OCT,#,肾,MDR1,*, BRCP,*, MRP,*, OCT,#,脑,MDR1,*, BCRP,*, OCT2,#, OCT3,#, OATP-A,#,*,Mediates efflux from cell.,#,Mediates uptake into cell.,重要器官和参与药物转运的载体,MDR-1,基因型与地高辛的摄取,Hoffmeyer S. et al (2000).,致死性的骨髓抑制,疗效差,TPMT,-,疗效好,六巯基嘌吟,TPMT,+,TPMT,：,硫嘌呤甲基转移酶,药物作用的多基因本质,治疗作用,不良反应,疾病的病源基因,宿主易感基因,药物受体和靶位基因,药物代谢和转运基因,药物基因组学,患者,药物,选对药，选对人，用对量,个体化给药,安全有效,不良反应,安全有效,越强越好,不良反应,越小越好,+,-,基因组序列的改变影响蛋白质的功能,Campbell DA (2001).,Drews J (2000),目前药物的作用靶点为,500,多个,推测可以找到,10000,个靶点,Pharmacogenomics,遗传药理学,药物基因组学,药物转绿组学,药物蛋白质组学,假说或,候选基因,人类基因组序列,mRNA,的系统表达,蛋白质的,系统表达,蛋白质,的结构,蛋白质之间的相互作用,基因靶向药物靶点的挖掘和确认,基因组学指导下的药物靶点挖掘流程,新药,开发,流程示意,图,获得预期治疗效果,无效,不良反应,新药研究,临床一期 实验,被淘汰,被认可,基因药物,临床三期 实验,临床二期 实验,筛选和分化,筛选和分化,临床一期 实验,临床二期 实验,临床三期 实验,药物基因组信息分析流程示意图,Nature2009461(7265)724-726,个体化的药物基因组,信息实验室检测的效价比,SC/F,S,:,进行药物基因组信息检测的收益,C,:,药物基因组信息检测的单位支出,F,:,被检测的基因多态性在患者群体中的频率,