细胞分化与癌细胞

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章 细胞分化，衰老和死亡,细胞分化(cell differentiation)：,在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。,稳定的、不可逆的；,细胞分化方向的决定早于形态差异的出现。,细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心;细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；,合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达；,差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。,细胞癌变是正常细胞分化机制失控的表现,细胞分化(Cell differentiation),干细胞（stem cell）,癌细胞(Cancer cell）,几种生物的细胞数目与类型,一、细胞分化(Cell differentiation),（一）细胞质在细胞分化中的决定作用：,受精卵细胞质的不均一性，卵裂时，胞质不均等分裂在一定程度上决定细胞的早期分化。,（二）细胞核在细胞分化中的作用：,细胞核中的遗传物质控制细胞质的生理代谢，细胞质对细胞核基因的表达具有调节作用。,（三）外界环境对细胞分化的影响：,1.细胞间的相互作用诱导作用,2.激素对细胞分化的调节作用：,引起靶细胞按预定分化程度进行分化。,（四）细胞分化的机理,单细胞有机体的细胞分化,与多细胞有机体细胞分化的不同之处：,前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。,多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂。,（四）细胞分化的机理,细胞核的全能性(totipotency),细胞分化与基因表达,1.细胞的全能性(totipotency),概念：,细胞全能性是指细胞经分裂和分化，仍具有产生完整有机体的潜能或特性。,全能细胞：,受精卵等具有分化出各种组织和细胞，并建立一个完整个体的潜能。,多能细胞：,囊胚细胞和原肠胚细胞等，虽然具有分化出各种组织的潜能，却不能发育成完整个体。,单能细胞：,在动物成体中，仍存在着保持增殖能力的细胞，它们产生的细胞后代，有的只能分化出一种细胞类型。,植物细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成正常的植株,1.Plant cells,如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪,Dolly羊的诞生说明高度分化的哺,乳动物体细胞核也具有发育全能性,在动物体中，随细胞分化程度的提高，细胞分化潜能越来越窄，但它们的细胞核任保持着原有的全部遗传物质。,动物细胞核移植,(Nuclear transfer)实验证明细胞核具有发育全能性,The sheep star:Dolly,Dolly:A lamb with no father,克隆能给人类带来什么？,克隆动物是未来的制药厂,克隆的爱因斯坦会懂“相对论”吗,细胞分化是基因选择性表达的结果,分子杂交技术检测基因及其表达,组织特异性基因与当家基因,当家基因(house-keeping genes)：是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；,组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢,侈基因(luxury genes)：是指不同的细胞类型进,行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细,胞特异的形态结构特征与特异的功能；,调节基因产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。,转分化与再生,一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象,称转分化（transdifferentiation）。,转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化的过程。,生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指生物,体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细,胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。,不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。,2、干细胞stem cell,概念：,具有分裂增殖能力，并能分化产生一种以上的特殊功能细胞的原始细胞。,(1)Embryonic stem cells,嗜酸性粒细胞,单核细胞,嗜中性粒细胞,红细胞,巨嗜细胞,嗜碱性粒细胞,B细胞,T细胞,(2)Adult stem cells,干细胞分化是个连续的过程：干细胞-祖细胞（发育和分化中丧失自我更新能力保留多细胞谱系分化潜能）-前体细胞（分化命运已经决定功能尚未成熟）-不再分化的终末细胞,按照发生学来源：胚胎干细胞和成体干细胞,按照分化潜能的大小，分为三种：,全能干细胞(embryo stem cell),：,具有分化成多种细胞类型及构建组织的潜能,多能干细胞：分化出多种组织细胞的潜能，但其发育潜能受到限制，失去了发育成完整个体的能力，如造血干细胞。,单能干细胞（monopotential cell）只分化出某一细胞类型的干细胞，如表皮干细胞。,（二）干细胞的基本特征,（1）形态特征：一般呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比较大。,（2）生化特征：端粒酶活性高，一般具有较异的细胞表面标志。,（3）增殖特征：细胞增殖较为缓慢，有时具有自我更新能力。,（三）胚胎干细胞及其应用,For repairing tissue damage caused by disease or injury,including:,Diseases that impair brain function,such as,Alzheimers disease and Parkinsons disease,Spinal cord injuries,Blood diseases,including,leukemias,Burns,细胞移植、基因治疗、药物筛选和毒性检测、促进对生物发育机制的研究,Production of differentiated cells from mouse ES cells in culture.,ES细胞：来源于胚泡期内细胞团，具有无限增殖能力，理论上分化为200多种细胞，形成生物体各组织器官的能力。,Stem cells migrate to sites of organ damage and differentiate to cell types competent to participate in tissue regeneration.,利用干细胞可塑性,二 癌细胞(Cancer cell),癌细胞的主要特征,致癌因子及,癌基因学说,黑色素肉瘤侵袭正常肝组织,（一）,癌细胞的主要特征,癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内 细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。,前列腺,肾脏,白血病,胰腺,卵巢,脑,黑色素,直肠,结肠,淋巴癌,乳腺癌,细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，,成为“永生”细胞。不进行终末分化，不受调节的恶性增殖细胞。,具有扩散性,癌细胞的细胞外基质中纤粘连蛋白显著减少，细胞间,粘着性下降,，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。,由于葡糖胺聚糖核呈下降，引起癌细胞粘壁性下降。,在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能,细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原（肿瘤相关抗原）,蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋白、,端粒酶活性,升高）,mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变）,染色体非整倍性：高度畸变，并且不能发生凋亡,细胞骨架常常减少或无序,体外培养的恶性转化细胞的特征,恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能,在体外培养时贴壁性下降,失去接触抑制；失去锚定依赖性,培养时,对血清依赖性降低,当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤,正常细胞以单层方式生长,癌细胞层叠生长,（二）、致癌因子及癌基因学说,多种理化因子致癌,DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌,1.,致癌因子,化学致癌因子,物理致癌因子,病毒致癌因子,苯并芘,去氨基化,食物感染,吸烟,去氨基化,体内反应，如肝代谢,阳光照射,基因芯片技术技术在癌症诊断中的应用,图示两种白血病的表达,深蓝色代表低表达；深红色代表高表达；列代表不同的样本数据,急性淋巴母细胞白血病,急性骨髓性白血病,在导致结肠癌发生的细胞谱系中，各种可能的遗传改变顺序之一。,癌,正常结肠细胞,细胞生长加速,早期腺瘤,中期腺瘤,晚期腺瘤,转移,(三)、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果,癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及,到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。,促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因,(proto-oncogene)突变形成癌基因(oncogene),抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤,抑制基因(tumor-suppressor gene),细胞癌变是基因突变累积和自然选择的,结果，所以患者多为年长者。,原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，,避免细胞癌变,癌基因（,oncogenes,）：,v-,onc,and,c-,onc,抑癌基因（,tumor-suppressor gene,）,Rb,p53,特 点 原癌基因 抑癌基因,基因属性,细胞增殖必需 细胞分化必需,致癌方式,基因突变激活、异常表达 基因缺失或失活,Rous,(1911)发现鸡的致癌RNA病毒；,1963年发现RSV突变株：,tsRSV 鸡成纤维细胞,40C,37C,细胞正常,病毒正常繁殖,细胞癌变,病毒正常繁殖,tdRSV,鸡成纤维细胞,40C,37C,细胞正常,细胞正常,病毒正常繁殖,病毒正常繁殖,v-oncogene,tdRSV3端缺失15002000bp;,不影响病毒复制，但影响细胞转化,1976年发现，正常鸡细胞核DNA中，具有与V-onc的同源序列，称正常细胞中的同源序列为原癌基因（protooncogene）,或C-oncogene.,v-onc和c-onc的关系,：,c-onc来自v-onc.,理由如下:,1、v-onc对病毒复制和生存都是不必要的；而c-onc对细胞重要功能和活动不可缺少；提示c-onc是进化中保存下来的细胞重要结构元件。,2、发现的30种c-onc是依靠病毒的v-onc探针找到的；并不是所有c-onc都有对应的同源v-onc。,3、v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入鸡体内，发现缺失的v-src与c-src发生重组，v-src回复并致癌。,抑癌基因（tumor suppressor gene）,Harris(1968):癌细胞系与同组织正常细胞融合,杂交细胞无恶性表型，也不致癌；随着染色体丢失则可能恢复致癌（Rb13q14.1）.,原癌基因存在于细胞基因组中(c-onc)，是控制细胞生长和分裂的基因。,编码多种类型的蛋白质-细胞生长和分裂的调控因子。,癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式。,这类基因功能获得性突变(显性突变)，,其产物量增加或活性升高，促进细胞癌变。,抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子。抑癌基因,编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周,期进程。,抑癌基因,发生功能丧失性突变(隐性突变)，则导致细胞周期,失控而过度增殖。,P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡,调节区,原癌基因,突变或缺失,基因编码的蛋白发生结构或功能改变,原癌基因编码的蛋白,重排的DNA调控序列改变下游基因表达,基因编码蛋白合成增加,突变或缺失,基因编码蛋白合成增加,合成的蛋白含有其他基因的编码片段，这样的融合蛋白不再受到正常的调控,蛋白质编码的基因有关重排与原癌基因片段融合，形成一个融合基因,突变的肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的两个同源拷贝都发生突变,生长失控,细胞正常生长,细胞正常生长,细胞正常生长,细胞正常生长,原癌基因,细胞正常生长,原癌基因突变为癌基因,生长失控,(四)、癌症能治疗吗,传统思路是手术、放疗、化疗,癌症治疗新方案,免疫治疗,(Immunotherapy)：依靠抗体或免疫细胞攻击