徐丽明培训讲座

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,动物,源,源性,及,及,同种,异,异体,生物,材,材料,徐丽,明,明,药学,博,博士,中检,院,院医,疗,疗器,械,械检,定,定所,提,纲,纲,相关,标,标准,法规,要,要求,法规,解,解读,病毒,灭,灭活,有,有效,性,性验,证,证,常用,的,的病,毒,毒灭,活,活方,法,法,病毒,灭,灭活,工,工艺,的,的验,证,证,免疫,原,原性,风,风险,检,检测,与,与评,价,价,相关,标,标准,动物,源,源医,疗,疗器,械,械,第,第,1,部分,：,：,风险,管,管理,应,应用,动物,源,源医,疗,疗器,械,械,第,第,2,部分,：,：,来源,、,、收,集,集与,处,处置,的,的控,制,制,动物,源,源医,疗,疗器,械,械,第,第,3,部分,：,：,病毒,和,和传,播,播性,海,海绵,状,状脑,病,病（,TSE,）因,子,子去,除,除与,灭,灭活,的,的确,认,认,ISO/TR22442-4:2010Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives-Part4:Principlesforeliminationand/orinactivationoftransmissiblespongiformencephalopathy(TSE)agentsandvalidationassaysforthoseprocesses,已经,立,立项,转,转化,此,此标,准,准,医疗,器,器械,生,生物,学,学评,价,价,第,第,20,部分,：,：,医疗,器,器械,免,免疫,毒,毒理,学,学试,验,验原,则,则和,方,方法,（,（,ISO/TS10993-20:2006,IDT,）,相关,标,标准,动物,源,源医,疗,疗器,械,械,第,第,1,部分,：,：风,险,险管,理,理应,用,用。,规定,了,了鉴,别,别与,该,该类,器,器械,相,相关,的,的危,害,害与,危,危害,处,处境,的,的判,定,定、,对,对所,产,产生,的,的风,险,险的,估,估计,和,和评,价,价、,对,对这,些,些风,险,险的,控,控制,以,以及,对,对控,制,制有,效,效性,的,的监,视,视程,序,序。,概,概述,了,了剩,余,余风,险,险可,接,接受,性,性的,判,判断,过,过程,。,。给,出,出了,对,对采,用,用动,物,物组,织,织或,其,其衍,生,生物,制,制造,的,的医,疗,疗器,械,械有,关,关危,害,害的,风,风险,管,管理,的,的要,求,求和,指,指南,，,，这,些,些危,害,害包,括,括：,a),细菌,、,、霉,菌,菌或,酵,酵母,菌,菌污,染,染；,b),病毒,污,污染,；,；,c),传播,性,性海,绵,绵状,脑,脑病,（,（,TSE,）因,子,子污,染,染；,d),不希,望,望的,热,热原,、,、免,疫,疫学,或,或毒,理,理学,反,反应,方,方面,的,的材,料,料反,应,应。,寄生,虫,虫或,其,其他,未,未分,类,类的,病,病原,体,体也,适,适用,类,类似,的,的原,则,则。,附录,A,：本部,分,分应,用,用指,南,南,适用,于,于动,物,物来,源,源的,材,材料,：,：,猪心,脏,脏瓣,膜,膜、,牛,牛骨,、,、牛,韧,韧带,和,和牛,心,心包,；,；,动,物,物,组,组,织,织,衍,衍,生,生,物,物,（,（,如,如,从,从,鲨,鲨,鱼,鱼,中,中,提,提,取,取,的,的,硫,硫,酸,酸,软,软,骨,骨,素,素,和,和,从,从,动,动,物,物,皮,皮,中,中,提,提,取,取,的,的,胶,胶,原,原,）,）,和,和,动,动,物,物,血,血,液,液,或,或,血,血,清,清,的,的,衍,衍,生,生,物,物,；,；,动,物,物,体,体,内,内,形,形,成,成,的,的,物,物,质,质,，,，,如,如,制,制,造,造,过,过,程,程,中,中,使,使,用,用,的,的,抗,抗,体,体,；,；,原,始,始,材,材,料,料,，,，,如,如,牛,牛,血,血,清,清,白,白,蛋,蛋,白,白,、,、,酶,酶,、,、,以,以,及,及,用,用,于,于,制,制,备,备,工,工,作,作,细,细,胞,胞,库,库,、,、,储,储,备,备,细,细,胞,胞,库,库,或,或,母,母,种,种,的,的,培,培,养,养,基,基,，,，,如,如,透,透,明,明,质,质,酸,酸,。,。,适,用,用,于,于,第,第,三,三,方,方,供,供,应,应,的,的,材,材,料,料,相,关,关,标,标,准,准,相,关,关,标,标,准,准,动,物,物,源,源,医,医,疗,疗,器,器,械,械,第,第,2,部,分,分,：,：,来,来,源,源,、,、,收,收,集,集,与,与,处,处,置,的,的,控,控,制,制,。,。,规,定,定,了,了,用,用,动,动,物,物,源,源,性,性,材,材,料,料,制,制,造,造,的,的,医,医,疗,疗,器,器,械,械,的,的,动,动,物,物,和,和,组,组,织,织,的,的,来,来,源,源,、,、,收,收,集,集,和,和,处,处,置,置,（,（,包,包,括,括,贮,贮,存,存,和,和,运,运,输,输,）,）,的,的,控,控,制,制,要,要,求,求,。,。,注,1,：,动,动,物,物,来,来,源,源,选,选,择,择,对,对,于,于,传,传,播,播,性,性,海,海,绵,绵,状,状,脑,脑,病,病,（,（,TSE,）,的,的,风,风,险,险,管,管,理,特,特,别,别,重,重,要,要,。,。,注,2,：,制,制,造,造,商,商,宜,宜,关,关,注,注,第,第,3,部,分,分,中,中,有,有,关,关,病,病,毒,毒,和,和,TSE,因,子,子,消,消,除,除,和,和,/,或,灭,灭,活,活,确,确,认,认,方,方,面,面,的,的,信,信,息,息,。,。,相,关,关,标,标,准,准,动,物,物,源,源,医,医,疗,疗,器,器,械,械,第,第,3,部,分,分,：,：,病,病,毒,毒,和,和,传,传,播,播,性,性,海,海,绵,绵,状,状,脑,脑,病,病,（,（,TSE,）,因,因,子,子,去,去,除,除,与,与,灭,灭,活,活,的,的,确,确,认,认,规,定,定,了,了,采,采,用,用,动,动,物,物,组,组,织,织,或,或,来,来,源,源,于,于,动,动,物,物,组,组,织,织,的,的,制,制,品,品,的,的,医,医,疗,疗,器,器,械,械,（,（,不,不,包,包,括,括,体,体,外,外,诊,诊,断,断,医,医,疗,疗,器,器,械,械,）,）,在,在,生,生,产,产,中,中,对,对,病,病,毒,毒,与,与,传,传,播,播,性,性,海,海,绵,绵,状,状,脑,脑,病,病,（,（,TSE,）,因,因,子,子,的,的,去,去,除,除,和,和,/,或,灭,灭,活,活,确,确,认,认,的,的,要,要,求,求,。,。,相,关,关,标,标,准,准,风,险,险,管,管,理,理,（,（,第,第,1,部,分,分,）,/,来,源,源,和,和,生,生,产,产,过,过,程,程,（,第,第,2,部,分,分,）,应,确,确,定,定,生,生,产,产,过,过,程,程,以,以,使,使,原,原,材,材,料,料,、,、,中,中,间,间,产,产,品,品,和,和,成,成,品,品,中,中,的,的,病,病,毒,毒,和,和,TSE,因,子,子,负,负,载,载,降,降,低,低,到,到,最,最,小,小,。,。,应,建,建,立,立,适,适,当,当,的,的,文,文,件,件,化,化,的,的,方,方,案,案,和,和,程,程,序,序,以,以,确,确,保,保,在,在,常,常,规,规,生,生,产,产,过,过,程,程,中,中,使,使,用,用,确,确,认,认,过,过,的,的,过,过,程,程,参,参,数,数,有,关,关,确,确,认,认,的,的,通,通,用,用,要,要,求,求,形,成,成,文,文,件,件,的,的,程,程,序,序,、,、,人,人,员,员,、,、,校,校,准,准,、,、,设,设,备,备,、,、,试,试,验,验,系,系,统,统,4,通,用,用,要,要,求,求,相,关,关,标,标,准,准,应,按,按附,录,录,A.doc,的,规,规,定,定,进,进,行,行,文,文,献,献,评,评,审,审,，,，,以,以,识,识,别,别,和,和,分,分,析,析,病,病,毒,毒,和,和,TSE,因,子,子,去,去,除,除,和,和,/,或,灭,灭,活,活,数,数,据,据,。,。,文,献,献,评,评,审,审,结,结,果,果,的,的,应,应,用,用,文,献,献,评,评,审,审,得,得,到,到,的,的,技,技,术,术,信,信,息,息,应,应,被,被,用,用,于,于,优,优,化,化,灭,灭,活,活,和,和,/,或,去,去,除,除,研,研,究,究,的,的,设,设,计,计,。,。,基,于,于,病,病,毒,毒,和,和,TSE,因,子,子,灭,灭,活,活,的,的,任,任,何,何,推,推,断,断,应,应,得,得,到,到,论,论,证,证,并,并,形,形,成,成,文,文,件,件,制,造,造,商,商,应,应,证,证,实,实,文,文,献,献,评,评,审,审,是,是,否,否,表,表,明,明,某,某,一,一,灭,灭,活,活,和,和,/,或,去,去,除,除,步,步,骤,骤,可,可,能,能,有,有,效,效,。,。文,件,件,评,评,审,审,是,是,进,进,行,行,病,病,毒,毒,灭,灭,活,活,研,研,究,究,的,的,先,先,决,决,条,条,件,件,。,。,5,文,文,献,献,评,评,审,审,相,关,关,标,标,准,准,如,果,果,制,制,造,造,商,商,选,选,择,择,不,不,进,进,行,行,病,病,毒,毒,灭,灭,活,活,研,研,究,究,，,，,则,则,应,应,予,予,以,以,论,论,证,证,，,，,并,并,形,形,成,成,文,文,件,件,。,。,进,行,行,去,去,除,除,和,和,/,或,灭,灭,活,活,研,研,究,究,以,以,证,证,实,实,生,生,产,产,中,中,这,这,些,些,所,所,选,选,步,步,骤,骤,对,对,选,选,定,定,指,指,示,示,因,因,子,子,的,的,有,有,效,效,性,性,。,。,如,果,果,制,制,造,造,商,商,使,使,用,用,经,经,确,确,认,认,过,过,的,的,细,细,菌,菌,、,、,霉,霉,菌,菌,和,和,酵,酵,母,母,菌,菌,的,的,灭,灭,菌,菌,过,过,程,程,，,，,则,则,这,这,些,些,过,过,程,程,还,还,应,应,由,由,病,病,毒,毒,和,和,TSE,因子的,去,去除和,/,或灭活,的,的有关,确,确认数,据,据予以,支,支持。,附录,B.doc,病毒去,除,除和,/,或灭活,研,研究指,南,南,附录,C.docTSE,因子去,除,除和,/,或灭活,研,研究指,南,南,6病毒和TSE,因,因子,的,的去除,和,和/或,灭,灭活研,究,究,6 病,毒,毒和TSE,因,因子的,去,去除和/或灭,活,活研究,6.2,方案,a),已识别,的,的动物,组,组织相,关,关风险,（,（见风,险,险管理,应,应用）,；,；,b),相关因,子,子的识,别,别；,c),选择特,定,定指示,因,因子组,合,合的基,本,本原理,：,：去除,和,和,/,或灭活,研,研究的,指,指示因,子,子应由,制,制造商,选,选择。,指,指示因,子,子选择,的,的理由,应,应形成,文,文件；,d),对选定,的,的相关,病,病毒和,TSE,因子去,除,除和,/,或灭活,生,生产过,程,程的识,别,别和界,定,定；,e),小规模,过,过程的,文,文件记,录,录，包,括,括与生,产,产过程,对,对应的,小,小规模,过,过程的,有,有效性,的,的证实,；,；缩小,规,规模的,指,指南：附录,D.doc,f),降低系,数,数的计,算,算方法,；,；附录,F.doc,g),可行时,，,，降低,动,动力学,的,的估计,方,方法,6 病,毒,毒和TSE,因,因子的,去,去除和/或灭,活,活研究,附录D,:,缩小规,模,模的指,南,南,由于将,感,感染性,因,因子引,入,入生产,场,场所具,有,有危险,性,性，因,此,此去除,和,和,/,或灭活,研,研究的,确,确认宜,在,在配备,用,用于病,毒,毒学研,究,究的独,立,立实验,室,室中进,行,行，并,由,由具有,专,专业技,能,能的适,宜,宜人员,操,操作。,为,为便于,操,操作，,缩,缩小规,模,模的过,程,程可能,是,是必要,的,的。,附录,E:,病毒滴,度,度和降,低,低系数,的,的统计,学,学评价,及,及其有,效,效性评,定,定。,为了明,确,确一项,研,研究的,可,可靠性,，,，有必,要,要对病,毒,毒滴定,及,及由此,而,而计算,出,出的降,低,低系数,的,的精确,度,度、以,及,及分析,的,的有效,性,性进行,评,评定。,统,统计学,评,评价的,目,目的是,确,确定研,究,究是否,已,已进行,到,到病毒,学,学专业,方,方面的,可,可接受,水,水平。,提,纲,纲,相关标,准,准,法规要,求,求,法规解,读,读,病毒灭,活,活有效,性,性验证,常用的,病,病毒灭,活,活方法,病毒灭,活,活工艺,的,的验证,免疫原,性,性风险,检,检测与,评,评价,法规文,件,件,关于印,发,发,血液制,品,品去除,灭活,病,病毒技,术,术方法,及,及验证,指,指导原,则,则,的通知,（国药,监,监注,2002160,号）,各省、,自,自治区,、,、直辖,市,市药品,监,监督管,理,理局：,：,：,为防止,肝,肝炎、,艾,艾滋病,等,等血源,性,性传播,疾,疾病随,血,血液制,品,品的应,用,用而传,播,播，保,证,证临床,使,使用安,全,全，我,局,局组织,有,有关单,位,位和专,家,家制定,了,了,血液制,品,品去除,灭活,病,病毒技,术,术方法,及,及验证,指,指导原,则,则,，现予,印,印发，,请,请遵照,执,执行并,转,转发至,辖,辖区内,各,各有关,单,单位。,国家药,品,品监督,管,管理局,二,二,二年五,月,月九日,法规文,件,件,关于含,有,有牛、,羊,羊源性,材,材料医,疗,疗器械,注,注册有,关,关事宜,的,的公告,（国食,药,药监械,2006407,号）,为防止,牛,牛海绵,状,状脑病,（,（以下,简,简称疯,牛,牛病）,通,通过使,用,用医疗,器,器械途,径,径传入,我,我国，,国,国家药,品,品监督,管,管理局,曾,曾于,2002,年,3,月,22,日发布,关于禁,止,止从发,生,生疯牛,病,病的国,家,家或者,地,地区进,口,口和销,售,售含有,牛,牛羊组,织,织的医,疗,疗器械,产,产品的,公,公告,（国药,监,监械,2002112,号），,对,对含有,牛,牛羊组,织,织的医,疗,疗器械,产,产品进,口,口和销,售,售问题,作,作出了,规,规定。,为,为进一,步,步明确,含,含有牛,、,、羊源,性,性材料,医,医疗器,械,械的注,册,册，现,对,对有关,事,事宜公,告,告如下,：,：,-,国家药,品,品监督,管,管理局,二,六,六年八,月,月二日,法规文,件,件,关于发,布,布部分,高,高风险,医,医疗器,械,械品种,的,的通知,（食药,监,监办械,2009131,号）,各省、,自,自治区,、,、直辖,市,市食品,药,药品监,督,督管理,局,局（药,品,品监督,管,管理局,）,）：,根据国,家,家局,关于印,发,发医疗,器,器械生,产,产质量,管,管理规,范,范检查,管,管理办,法,法（试,行,行）的,通,通知,（国食,药,药监械,2009834,号），,现,现确定,部,部分高风险,第,第三类,医,医疗器,械,械品种为,：,：心脏,起,起搏器,、,、人工,心,心脏瓣,膜,膜、血,管,管内支,架,架及导,管,管、一,次,次性使,用,用塑料,血,血袋、动物源,医,医疗器,械,械和同种异,体,体医疗,器,器械。,国家食,品,品药品,监,监督管,理,理局办,公,公室,二,九,九年十,二,二月二,十,十二日,法规文,件,件,关于印,发,发无源,植,植入性,和,和动物,源,源性医,疗,疗器械,注,注册申,报,报资料,指,指导原,则,则的通,知,知,（食药,监,监办械,函,函,2009519,号）,各有关,单,单位：,为加强,对,对医疗,器,器械注,册,册工作,的,的监督,和,和指导,，,，全面,提,提高注,册,册工作,水,水平和,审,审查质,量,量，国,家,家局组,织,织制定,了,了无源,植,植入性,和,和动物,源,源性医,疗,疗器械,注,注册申,报,报资料,指,指导原,则,则。现,印,印发给,你,你们，,供,供医疗,器,器械注,册,册相关,机,机构和,人,人员参,考,考。,国家食品药,品,品监督管理,局,局办公室,二九年,十,十二月三十,日,日,提,纲,纲,相关标准,法规要求,法规解读,病毒灭活有,效,效性验证,常用的病毒,灭,灭活方法,病毒灭活工,艺,艺的验证,免疫原性风,险,险检测与评,价,价,法规解读,动物源性医,疗,疗器械产品,注,注册申报资,料,料指导原则,一、概述,适用范围：,本指导原则,适,适用于所有采用无,生,生命的动物,组,组织制成的,或,或取材于动,物,物组织的医疗器械,（,（体外诊断,用,用医疗器械,除,除外）。本,指,指导原则同,样,样适用于采用了动物,组,组织的衍生,物,物或由动物,体,体自然获取,的,的物质（例如：牛,奶,奶、羊毛等,）,）的医疗器,械,械。,法规解读,主要内容,本指导原则,仅,仅是针对申,报,报资料中有,关,关技术性文件（产品技术,报,报告、产品,风,风险分析报,告,告、产品标,准,准及产品说,明,明书）撰写,时,时在满足一般,性,性要求的基,础,础上，针对动物源,性,性医疗器械,产,产品的特点,需,需特别关注,和,和增加论述,的,的内容，对于其他,注,注册申报资,料,料的要求，,申,申请者应按,照,照,医疗器械注,册,册管理办法,的相关要求,并,并参照,医疗器械临,床,床试验规定,、,医疗器械标,准,准管理办法,(,试行,),、,医疗器械说,明,明书、标签,和,和包装标识,管,管理规定,、,关于含有牛,、,、羊源性材,料,料医疗器械,注,注册有关事,宜,宜的公告,（国食药监,械,械,2006,407,号）、,无源植入性,医,医疗器械产,品,品注册申报,资,资料撰写指,导,导原则,等其它相关,法,法规文件的,要,要求，并根,据,据所申报医,疗,疗器械的自,身,身特点进行,准,准备。,二、境内医,疗,疗器械注册,申,申报资料,需增加的内,容,容,（一）产品,技,技术报告,对于动物源,性,性医疗器械,，,，这一部分,的,的资料需要,增,增加涉及控制病毒和,/,或传染性病,原,原体感染以及免疫原性风,险,险方面有关的,技,技术内容。,对于感染病,毒,毒和传染性,病,病原体的风,险,险控制需至,少,少从源头控制和病毒灭活两方面着手,，,，仅依靠源,头,头控制或仅,依,依靠病毒灭,活,活都无法确,保,保风险降至,最,最低。,对于动物源,性,性材料带来,的,的免疫原性,风,风险的降低,，,，一般采用在生产工艺,中,中降低其免,疫,疫原性的方,法,法，包括脱细,胞,胞、去除杂,蛋,蛋白，以及,使,使蛋白质变,性,性等物理的,和,和,/,或化学的处,理,理步骤，生,产,产企业需对其降低,材,材料免疫原,性,性的有效性,进,进行验证。,1,、动物的种,类,类、地理来,源,源、年龄、,取,取材部位及,取,取材部位的,组,组织性质的,具,具体描述；,2,、对于常规,定,定点饲养的,动,动物种类，,提,提供与动物,定,定点饲养单,位,位签订的长,期,期供货协议,及,及饲养单位,的,的资质证明,；,；如果涉及,中,中间商，应,提,提供所有中,间,间商的有关,供,供货协议及,资,资质证明；,3,、对于常规,定,定点屠宰的,动,动物种类，,提,提供生产者,与,与屠宰单位,签,签订的合同,及,及屠宰单位,的,的资格证明,；,；,4,、对所执行,的,的检疫标准,的,的描述，以,及,及所取材动,物,物的检疫,/,防疫证明性,资,资料,一般包括动,物,物检疫合格,证,证、动物防,疫,疫合格证、,对,对动物进行,防,防疫接种的,兽,兽医卫生合,格,格证等；,5,、生产者对,保,保存每一批,动,动物可追溯,性,性文件（该,文,文件中至少,需,需包括：该,产,产品所用动,物,物的地理来,源,源、取材部,位,位、动物的,可,可追溯性标,识,识、动物饲,养,养、检疫、,屠,屠宰及加工,方,方面的情况,）,的承诺；（,注,注：这里提,到,到的批是指,在,在同一环境,中,中饲养、检,疫,疫、屠宰或,加,加工的一组,动,动物。）,6,、对生产过程,中,中灭活和去,除,除病毒和,或,或传染性病,原,原体工艺过,程,程的描述及,有,有效性验证,数,数据或相关,资,资料。,7,、对清除（或,降,降低）动物,源,源性材料免,疫,疫原性工艺,过,过程的描述,、,、质量控制,指,指标与验证,性,性实验数据,或,或相关资料,。,。,在产品技术,报,报告中至少,需,需增加以下,内,内容：,（二） 产,品,品风险分析,报,报告,需要增加对病毒和,/,或传染性病,原,原体感染以及免疫原性风,险,险的分析、控制,以,以及残余风,险,险的分析。,在产品风险,分,分析报告中,需,需至少增加,以,以下内容：,1,、使用动物,源,源性材料的,原,原因，对于,所,所用动物源,性,性材料可否,用,用其它材料,替,替代，或者,动,动物源性材,料,料与其它材,料,料的比较具,有,有何种优势,；,；,2,、对动物在,饲,饲养过程中,可,可能感染病,毒,毒和,/,或传染性病,原,原体的风险,分,分析（包括,饲,饲养方式、,饲,饲养条件、,饲,饲料种类、,防,防疫情况、,运,运输等方面,）,）和相应的,控,控制措施；,3,、对取材和,加,加工处理等,过,过程中产品,可,可能感染病,毒,毒和,/,或传染性病,原,原体的风险,分,分析和相应,的,的控制措施,；,；,4,、对产品使,用,用过程中人,体,体可能由动,物,物源性医疗,器,器械感染病,毒,毒和,/,或传染性病,原,原体的风险,分,分析和相应,的,的控制措施,；,；,5,、对产品使,用,用过程中人,体,体可能因为,接,接触动物源,性,性材料而产,生,生的免疫原,性,性方面的风,险,险分析和相,应,应的控制措,施,施。,二、境内医,疗,疗器械注册,申,申报资料,需增加的内,容,容,（三） 产,品,品标准,作为产品的,重,重要技术信,息,息，所取材,动,动物的种类,和,和部位需在,产,产品标准中,予,予以明确。,当,当产品的免,疫,疫原性风险,很,很大程度上,取,取决于生产,过,过程控制时,，,，需在产品标,准,准中规定出,产,产品免疫原,性,性或相关性,能,能的控制指,标,标。这些控制,指,指标可能是,通,通过生物化,学,学方法测定,的,的免疫学指,标,标，也可能,是,是通过物理,的,的或化学的,方,方法测定的,能,能够间接地,反,反映产品免,疫,疫原性可得,到,到有效控制,的,的产品技术,指,指标（例如残留细胞数,量,量、杂蛋白含量等）。产品,标,标准的编制,说,说明中需给,出,出这些具体,指,指标及检测,方,方法制定的,科,科学依据以,证,证明产品的,免,免疫原性可,控,控制在可接,受,受范围。,二、境内医,疗,疗器械注册,申,申报资料,需增加的内,容,容,国标,2010,版，第三部,：,：附录, B,外源性,DNA,残留量测定,法,法,行业标准（,报,报批）：动,物,物源性生物,材,材料,DNA,残留量测定,法,法：荧光染,色,色法,（,四） 产品,说,说明书,出于对患者,知,知情权的考,虑,虑，需在产,品,品说明书中,明,明示出产品,取,取材于何种,动,动物的何种,组,组织。,二、境内医,疗,疗器械注册,申,申报资料,需增加的内,容,容,境外动物源,性,性医疗器械,应,应用于人体,的,的风险同境,内,内动物原性,医,医疗器械相,一,一致，因此,新,新增的技术,内,内容可参照,境,境内动物源,性,性医疗器械,，,，但鉴于不,同,同原产国对,于,于动物源性,医,医疗器械管,理,理要求不同,，,，导致相关,技,技术资料的,撰,撰写格式不,尽,尽相同，因,此,此对技术资,料,料的撰写格,式,式和编排顺,序,序可以不遵,循,循本指导原,则,则，但对技,术,术内容需全,部,部涵盖，若,有,有不适用的,条,条款需逐条,阐,阐述不适用,的,的理由及科,学,学依据。,三、境外医,疗,疗器械注册,申,申报资料,增加内容,为了提高动,物,物源医疗器,械,械的安全性,，,，生产过程,中,中需有特定,的,的灭活和去,除,除病毒和,或,或传染性病,原,原体工艺。,因,因此，在境,内,内和境外医,疗,疗器械注册,申,申报资料中,需,需增加对生产过程中,灭,灭活和去除,病,病毒和或,传,传染性病原,体,体工艺过程,的,的描述及有效性验证,数,数据或相关,资,资料。,四、病毒灭,活,活有效性验,证,证资料,对这些工艺,的,的去除/灭,活,活病毒有效,性,性的验证，,需,需至少遵循,以,以下原则：,（一）指示,病,病毒的选择,首先，需要,选,选择与生产,过,过程中采用,的,的原材料可,能,能含有病毒,种,种类的相关,病,病毒，不能,用,用相关病毒,的,的，要选择,与,与其理化性,质,质尽可能相,似,似的指示病,毒,毒；第二，,所,所选择的病,毒,毒理化性质,需,需有代表性,（,（病毒大小,、,、核酸类型,以,以及有无包,膜,膜），其中,至,至少需包括,一,一种对物理,和,和,/,或化学处,理,理有明显,抗,抗性的病,毒,毒；第三,，,，指示病,毒,毒滴度需,要,要尽可能,高,高（病毒,滴,滴度一般,需,需,10*6/ml,）。,四、病毒,灭,灭活有效,性,性验证资,料,料,表,1,已用于病,毒,毒清除研,究,究的病毒,举,举例,：表1-已,用,用于病毒,清,清除研究,的,的病毒举,例,例.doc,表,1,列举了已,用,用于病毒,清,清除研究,的,的病毒。,这,这些病毒,根,根据生产,工,工艺研究,情,情况，对,物,物理化学,处,处理具有,不,不同的耐,受,受性。病,毒,毒的耐受,性,性与特定,的,的处理方,式,式有关，,只,只有在了,解,解病毒生,物,物特性和,生,生产工艺,特,特定情况,下,下才能使,用,用这些病,毒,毒，而且,实,实际结果,会,会随着处,理,理情况的,变,变化而变,化,化。,四、病毒,灭,灭活有效,性,性验证资,料,料,（二）效,果,果的判定,验证的目,的,的是为了,确,确定生产,工,工艺去除,/,灭活病毒,的,的能力，,获,获得生产,全,全过程中,估,估计去除,/,灭活病毒,的,的总量。,如,如果制品,的,的生产工,艺,艺中包含,了,了两步或,两,两步以上,病,病毒去除,/,灭活步骤,，,，需要分,别,别进行病,毒,毒灭活效,果,果验证。,一,一般降低,的,的总量是,各,各步降低,病,病毒量的,总,总和。但,是,是由于病,毒,毒验证的,局,局限性，,如,如分步骤,中,中病毒降,低,低量,1 log,则不需将,其,其计算在,总,总量中。,原,原则上病,毒,毒降低量,（,（,log10,）,4 logs,表示该工,艺,艺去除,/,灭活病毒,有,有效。如,因,因检测方,法,法造成病,毒,毒降低量,4 logs,时，需盲,传,传三代，,如,如无病毒,检,检出,才可认定,是,是有效的,灭,灭活病毒,工,工艺。,四、病毒,灭,灭活有效,性,性验证资,料,料,（三）关,于,于朊蛋白,由于目前,尚,尚没有朊,蛋,蛋白（如,疯,疯牛病因,子,子）的指,示,示病毒,/,因子，而,且,且对去除,朊,朊蛋白的,工,工艺还很,难,难验证，,因,因此对牛,、,、羊源性,材,材料制品,的,的安全性,还,还主要是,对,对源头进,行,行控制。,基,基于目前,对,对朊蛋白,灭,灭活工艺,验,验证的认,知,知程度，,对,对于牛、,羊,羊源性医,疗,疗器械，,我,我们可以,接,接受按照,四,四（一）,、,、（二）,规,规定的原,则,则所进行,的,的病毒灭,活,活有效性,验,验证资料,。,。随着对,朊,朊蛋白研,究,究水平的,不,不断提高,，,，我们的,要,要求也将,随,随时调整,。,。,四、病毒,灭,灭活有效,性,性验证资,料,料,（一）对,于,于由无脊,椎,椎动物的,组,组织及其,衍,衍生物或,天,天然获取,的,的物质（,如,如壳聚糖,、,、蚕丝、,蜂,蜂蜡等）,制,制成的医,疗,疗器械，,也,也需参照,此,此指导原,则,则。对于,一,一些可能,不,不直接适,用,用的条款,，,，申报企,业,业需作相,应,应说明，,阐,阐述不适,用,用的理由,。,。,（二）利,用,用具有药,品,品注册证,的,的动物源,性,性药品作,为,为医疗器,械,械的原料,投,投入生产,的,的，可提,供,供药品生,产,产企业的,相,相关资质,证,证明文件,（,（如药品,生,生产许可,证,证、药品,注,注册证、,GMP,证书等）,，,，若能证,明,明已经达,到,到了以上,提,提到的对,动,动物源性,医,医疗器械,的,的要求，,则,则可不提,交,交相应的,资,资料。,-,五、其它,需,需要注意,的,的问题,常用的病,毒,毒灭活方,法,法：,可参考,血液制品,去,去除灭,活,活病毒技,术,术方法及,验,验证指导,原,原则,法规文件,同种异体,植,植入性医,疗,疗器械病,毒,毒灭活工,艺,艺验证技,术,术审查指,导,导原则（）,本指导原,则,则是对同,种,种异体植,入,入性医疗,器,器械生产,过,过程中特,定,定病毒灭,活,活工艺的,效,效果进行,验,验证的一,般,般要求，,申,申请人/,生,生产企业,应,应依据具,体,体产品的,特,特性对注,册,册申报资,料,料的内容,进,进行充实,和,和细化，,如,如采用的,病,病毒灭活,工,工艺及相,关,关参数等,，,，并依据,具,具体产品,的,的特性确,定,定其中的,具,具体内容,是,是否适用,。,。,国家药品,监,监督管理,局,局,同种异体,植,植入性医,疗,疗器械病,毒,毒灭活工,艺,艺验证技,术,术审查指,导,导原则,（一）常,用,用的病毒,灭,灭活方法,：,：常用的病,毒,毒灭活方,法,法,.doc,多种方法,可,可用于同,种,种异体植,入,入性医疗,器,器械的病,毒,毒灭活，,此,此处仅对,常,常用的病,毒,毒灭活方,法,法进行简,要,要叙述。,企,企业应根,据,据产品的,特,特性选择,合,合适的病,毒,毒灭活工,艺,艺。无论,采,采用何种,工,工艺，均,应,应综合考,虑,虑以下问,题,题，包括,病,病毒灭活,效,效果的验,证,证；病毒,灭,灭活工艺,对,对产品的,影,影响；病,毒,毒灭活工,艺,艺本身的,公,公认性、,可,可靠性、,重,重现性、,易,易放大性,及,及经济性,。,。,法规解读,和,和风险控,制,制,同种异体,植,植入性医,疗,疗器械病,毒,毒灭活工,艺,艺验证技,术,术审查指,导,导原则,（二）病,毒,毒灭活工,艺,艺的验证,病毒灭活,工,工艺的验,证,证,.doc,5,其他需,考,考虑的问,题,题,（,1,）病毒灭,活,活验证研,究,究应在具,有,有相应资,质,质的单位,完,完成。,（,2,）如果样,品,品必须做,进,进一步处,理,理，或不,同,同时间取,出,出的样品,要,要在同一,时,时间进行,测,测定，应,考,考虑这些,处,处理方法,对,对病毒检,测,测结果的,影,影响。,（,3,）模拟的,生,生产工艺,参,参数应尽,可,可能与实,际,际的生产,工,工艺相一,致,致，如,pH,、温度、,反,反应时间,等,等。应分,析,析生产工,艺,艺中各种,参,参数的偏,差,差对病毒,灭,灭活效果,的,的影响。,（,4,）病毒灭,活,活工艺对,不,不同类型,病,病毒灭活,的,的选择性,。,。,法规解读,和,和风险控,制,制,法规解读,和,和风险控,制,制,同种异体,植,植入性医,疗,疗器械病,毒,毒灭活工,艺,艺验证技,术,术审查指,导,导原则,（三）病,毒,毒灭活工,艺,艺的再验,证,证,生产过程,发,发生改变,且,且可能影,响,响特定病,毒,毒灭活工,艺,艺的效果,时,时；被灭,活,活前产品,的,的组成或,pH,值发生改,变,变时，均,需,需对病毒,灭,灭活工艺,的,的效果进,行,行再验证,。,。,提,纲,纲,相关标准,法规要求,法规解读,病毒灭活,有,有效性验,证,证,常用的病,毒,毒灭活方,法,法,病毒灭活,工,工艺的验,证,证,免疫原性,风,风险检测,与,与评价,（三）,产,产品标准,作为产品,的,的重要技,术,术信息，,所,所取材动,物,物的种类,和,和部位需,在,在产品标,准,准中予以,明,明确。当,产,产品的免,疫,疫原性风,险,险很大程,度,度上取决,于,于生产过,程,程控制时,，,，需在产品,标,标准中规,定,定出产品,免,免疫原性,或,或相关性,能,能的控制,指,指标。这些控,制,制指标可,能,能是通过,生,生物化学,方,方法测定,的,的免疫学,指,指标，也,可,可能是通,过,过物理的,或,或化学的,方,方法测定,的,的能够间,接,接地反映,产,产品免疫,原,原性可得,到,到有效控,制,制的产品,技,技术指标,（,（例如残留细胞,数,数量、杂蛋白含,量,量等）。产,品,品标准的,编,编制说明,中,中需给出,这,这些具体,指,指标及检,测,测方法制,定,定的科学,依,依据以证,明,明产品的,免,免疫原性,可,可控制在,可,可接受范,围,围。,二、境内,医,医疗器械,注,注册申报,资,资料,需增加的,内,内容,国标,2010,版，第三,部,部：附录, B,外源性,DNA,残留量测,定,定法,行业标准,（,（报批）,：,：动物源,性,性生物材,料,料,DNA,残留量测,定,定法：荧,光,光染色法,免疫原性,或,或相关性,能,能的控制,指,指标,通过生物,化,化学方法,测,测定的免疫学指,标,标,通过物理,的,的或化学,的,的方法测,定,定的能够,间,间接地反,映,映产品免,疫,疫原性可,得,得到有效,控,控制的产,品,品技术指,标,标,（例如残留细胞,数,数量、杂蛋白含,量,量等）。,目前的方,法,法,：,1,、依据“,医,医疗器械,生,生物学评,价,价 第,20,部分：医,疗,疗器械免,疫,疫毒理学,试,试验原则,和,和方法”,，,，利用动,物,物试验获,得,得,免疫学指,标,标,2,、,DNA,残留量测,定,定（残留,细,细胞数量,）,）,3,、杂蛋白,含,含量（除,去,去基质的,胶,胶原成分,之,之外的蛋,白,白质）,免疫原性,或,或相关性,能,能的控制,指,指标,存在的问,题,题,动物与人,有,有着显著,的,的种属差,异,异，而这,种,种种属差,异,异是引起,免,免疫排斥,反,反应的重,要,要因素。,用,用试验动,物,物去评价,动,动物源性,材,材料的免,疫,疫原性显,然,然不能正,确,确反应用,于,于人体时,可,可能引起,的,的免疫反,应,应；而用,试,试验动物,去,去评价人,源,源的同种,异,异体材料,则,则更是本,末,末倒置，,本,本来同种,异,异体材料,不,不该有的,免,免疫学反,应,应，在动,物,物评价模,型,型上可能,出,出现异源,性,性免疫反,应,应。,思考,研究开发,能,能够模拟,人,人体条件,、,、正确反,映,映异种生,物,物材料免,疫,疫学反应,的,的动物模,型,型以及人,源,源细胞、,组,组织或组,织,织工程器,官,官（如组,织,织工程淋,巴,巴结）模,型,型的创新,性,性研究是,迫,迫切需要,的,的。,谢谢！,中检院医,疗,疗器械检,定,定所，标,准,准研究室,xuliming,演讲完毕,，,，谢谢观,看,看！,