药理学第2版38抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,38,章 抗菌药物概述,抗微生物药,（,antimicrobial drugs）,用于治疗病原微生物感染性疾病的药物,能抑制和杀灭病原微生物,对人体细胞没有损害,主要有抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药,药物对所有病原体(,病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞,)所致疾病进行预防和治疗。,化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系,化学治疗,（,chemotherapy，,简称化疗）,抗微生物药物,抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,抗菌药物,病原菌,抗菌作用,耐药性,抗,病,能,力,不良反应,体内过程,机 体,致,病,化疗药物发展简史,古希腊人用雄蕨（,male fern）,作为肠道驱虫药,古印度人用大风子(,chaulmoogra),治疗麻风病,我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载,16世纪水银被用于治疗梅毒,17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.,化疗药物发展简史,1935年德国学者,Domagk,报道红色染料百浪多息(,Prontosil),对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用,1929,Fleming（1929）,发现了青霉菌培养液的抗菌作用,1940年,Florey,和,Chain,继,Fleming（1929）,之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”,常用术语,抗菌谱：,抗菌药物的抗菌范围,窄谱抗菌药：,仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄,广谱抗菌药：,对多种不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范围广,临床选药基础,抑菌药（,bacteriostatic drugs）,抑制病原菌生长繁殖无杀灭作用,杀菌药（,bactericidal drugs）,不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用,抗菌药物抑制和杀灭细菌的能力,最低抑菌浓度（,MIC）,在体外培养细菌18,24,h,后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度,最低杀菌浓度（,MBC）,能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度,化疗指数：,评价化学治疗药物有效性与安全性的指标,(,chemotherapeutic index,CI),LD,50,/ED,50,或,LD,5,/ED,95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,意义：是评价化疗药安全性的指标；,化疗指数越大，用药越安全；,但化疗指数越大并非绝对安全。,抗生素后效应,（,postantibiotic effect，PAE）,指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于,MIC,或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应,首次接触效应,（,first expose effect）,抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度解除或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会在起作用。,氨基苷类,防突变浓度（,MPC,）,：,当,10,10,CFU,（菌落形成单位）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。故,MPC,是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。,MPC,即是药物突变菌株的,MIC,。,突变选择窗（,MSW,）,：,就是以,MPC,为上界，,MIC,为下界的浓度范围。,MSW,理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于,MIC,时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于,MIC,时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于,MPC,时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药。只有当药物浓度在,MIC,和,MPC,之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。,第二节,抗菌药物作用机制,影响细胞壁合成,青霉素 头孢菌素,影响胞浆膜通透性,多粘菌素类,抑制细菌蛋白质合成,四环素 氨基糖苷类,影响核酸代谢,利福平 喹诺酮类,影响叶酸代谢,磺胺类,抗菌药作用机制,抗菌药作用机制,细菌细胞壁的主要成分:,糖类、蛋白质、类脂质,G,+,：,壁质（,多糖肽,）50%-80%,胞内20-,25,个大气压的渗透压,G,-,：,黏肽层较薄，多糖肽仅占1%,-,10%，类脂质较多，占60%以上。胞浆渗透压低,外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障,一.抑制细菌细胞壁合成,Pepti-,Doglycan,Layers,细胞膜,细,胞,壁,外膜,磷脂,青霉素结合蛋白,青霉素结合蛋白,Teichoic Acid,Lipopoly,saccharide,脂蛋白,黏肽,干扰细菌细胞壁合成,青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用,作用机制之一是与青霉素结合蛋白（,PBP,S,）,结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,A,作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物,磷霉素、环丝氨酸,B,作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物,万古霉素、杆菌肽,C,作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物,-,内酰胺类,二.影响胞浆膜通透性,多肽类抗生素含有多个阳离子极性基团，阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损.,胞浆膜受损后，通透性增加，菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖等内容物外漏，导致细胞死亡,多粘菌素类、多烯类抗真菌药,三.抑制蛋白质合成,作用于30,S,亚基,四环素类、氨基糖苷类,作用于50,S,亚基结合，阻止肽链形成和延长,氯霉素、林可霉素和红霉素,抑制核酸合成,喹诺酮类,：抑制,DNA,回旋酶，阻碍,mRNA,的合成。,利福平,：抑制,DNA,依赖,RNA,聚合酶，阻碍细菌,DNA,复制。,四.影响核酸代谢,谷氨酸,+,二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸,+,对氨苯甲酸 一碳单位,(,PABA),核酸合成,磺胺,甲氧苄啶,五.影响叶酸代谢,第三节,细菌耐药性,耐药性,：又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的,现象。,种类,：固有耐药性,（,天然耐药性）,获得性耐药性,细菌固有耐药性的特点：,是由细菌染色体基因决定。代代相传。不会改变,细菌获得性耐药特点：,不再接触抗生素可消失,可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,耐药性产生机制：,1.产生灭活抗菌药物的酶,2.抗菌药物作用靶位改变,3.改变细菌外膜通透性,4.影响主动流出系统,耐药机制一,产生灭活酶,水解酶,如,-内酰胺酶,青霉素型：水解青霉素类,头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类,合成酶（钝化酶）,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,耐药机制二 改变,靶位结构,改变靶蛋白结构,如：利福平耐药菌,RNA,多聚酶的,-亚基结构改变造成的耐药。,增加靶蛋白数量,如：金葡菌对甲氧西林的耐药,生成耐药靶蛋白,如：金葡菌产生青霉素结合蛋白,PBP,2A,，,与,-,内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,耐药机制三 降低外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（,porin）,的性质和数量来降低细菌的膜通透性,如：细菌对,-内酰胺类、喹诺酮的耐药,耐药机制四 影响主动流出系统,特点：,（1）主动泵出：需能量,（2）非特异性,（3）产生多重耐药,（4）泵出系统由转运子，外膜蛋白和附加蛋白组成,（5）主要对,-,内酰胺类，大环内酯类，四环素,流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。,（四）耐药基因的转移方式,突变（,mutation）,转导（,transduction）,转化（,transformation）,接合（,conjugation）,突变（,mutation）,发生在以前敏感的细胞,发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合,发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达,转导（,transduction）,转导由噬菌体完成,噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌,DNA，,如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代,转化（,transformation）,细菌将环境中的游离,DNA,掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。,接合（,conjugation）,细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合,编码多重耐药基因的,DNA,可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程,必要时联合用药 有计划的轮换供药,开发新的抗菌药,第四节抗菌药物应用原则,1.明确诊断：临床诊断、病原诊断,2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学,和不良反应,3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态,4.防止滥用：,1）杜绝不必要用药：如病毒感染,2）避免局部用药,抗菌药的预防性应用,1)肠术后,2)闭塞性脉管炎截肢术或外伤-气性坏疽,3)流脑,结核,疟疾或破伤风,4)风湿青霉素,5)风心病,先心病者拔牙,抗菌药物的联合应用,目的,提高疗效,降低毒副反应,延缓抗药性,适应症,病原菌未明的严重感染,单一抗菌药物不能控制的严重混合感染,长期用药细菌有可能产生耐药,剂量要适当，疗程应足够,慎用,新药,贵药,发热原因不明者,不用,防止抗菌药物的不合理应用,避免,皮肤粘膜等局部应用,病毒感染,不用,抗菌药物的联合应用,联合用药结果：,无关：联合应用较强的单一药物作用,相加：联合应用=各药作用之和,增强：联合应用各药作用之和,拮抗：联合应用,无效或疗效减弱,如何正确地联合用药,繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类,静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类,快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类,慢效抑菌药：磺胺类,+：协同 +：相加或协同,+：拮抗 +：无关或相加,+：无关或相加 +：相加,复习思考题,1.什么是抗菌谱，,MIC,和,MBC？,2.,抗菌药物的主要作用机理是什么？,3.导致病原微生物对抗菌药物耐药的主要机制是什么？,4.抗菌药合理使用原则？,The End,