《技术与新剂型》PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十六章 制剂新技术,平凉医专中药教研室,第二节 微囊化技术,微囊：天然的或合成的高分子材料,(,囊材,),将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的封闭微小实体。,微囊应用,散剂,口服混悬剂,胶囊剂,片剂,注射剂,医疗诊断、实验模型的建立,工业和日用品行业中,微囊化的优点,1,、掩盖不良气味及口味：,大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、 氯霉素微囊片,2,、提高稳定性：,阿司匹林、挥发油类、复方维生素,A,片,3,、防止胃内失活、减少胃肠刺激：,红霉素、胰岛素等易在胃内失活，,KCl,、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡。,4,、液态药物固态化：,油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片,微囊化的优点（续,）,5,、减少配伍变化：,阿司匹林,+,扑尔敏分别包囊,6,、缓、控释或长效作用,:,慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液,醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液,7,、靶向,8,、活细胞和生物活性物质包囊,药物微囊化技术的进展,微囊化技术发展阶段：,第一代：,80,年代以前，粒径,5m-2000m,第二代：,80,年代左右，粒径,1-250m,，用在药物缓控释的给药系统里边。,第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于,1m,，,1-1000nm,，主要用于纳米囊。,囊心物与囊材,囊心物,主药：固体或液体,附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂,),囊材,性质稳定，有适宜的释药速度,无毒无刺激，能与药物配伍,有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物,具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。,囊材的分类,天然高分子囊材,:,明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、,壳聚糖等，最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。,半合成高分子囊材,:,CMC-Na,、,EC,、,CAP,、,MC,、,HPMC,合成高分子囊材,:,生物不降解：,Eudragit,，,PVA,生物可降解：,PLGA,、,PLA,天然高分子囊材,明胶：,酸性明胶：,pH3.8,6,，等电点,7,9,碱性明胶：,pH5,7.4,，等电点,4.7,5,用法：单独使用或混合使用，用量,20,100g/L,2.,阿拉伯胶：,与明胶、白蛋白合用，用量,20,100g/L,3.,海藻酸钠,组成：多糖类阴离子化合物,性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂,用法：,a,CaCl,2,固化法,b,与甲壳素或聚赖氨酸混合使用,4.,壳聚糖, 组成：甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖, 性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜性在体内可溶胀成水凝胶。,半合成高分子囊,1.,羧甲基纤维素钠,(CMC-Na),：,阴离子高分子电解质,常与明胶配合使用：,1,5g/L,的,CMC-Na : 30g/L,明胶,= 2:1,2.,醋酸纤维素酞酸酯,(CAP),：,溶于,pH6,的水溶液,单独使用,(30g/L),或与明胶合用,半合成高分子囊,(,续,),3.,乙基纤维素,(EC),：,不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂,单独使用：溶剂,-,非溶剂法、改变温度法等,4.,甲基纤维素,(MC),：,单用或与明胶、,CMC-Na,、,PVP,合用,5.,羟丙基甲基纤维素,(HPMC),：,溶于冷水，有表面张力,合成高分子材料,非生物降解类：,聚酰胺、硅橡胶、,PVA,、聚丙烯酸树脂,生物降解类：,聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸,-,聚乙二醇嵌段共聚物（,PLA-PEG,）,囊材选用原则,常用天然或半合成高分子材料，但注射或植入时，应选用可生物降解材料更为适宜,单凝聚法,复凝聚法,物理化学法（相分离法） 溶剂,-,非溶剂法,改变温度法,液中干燥法,喷雾干燥法,喷雾凝结法,物理机械法 空气悬浮法,多孔离心法,锅包衣法,化学法：界面缩聚法、辐射交联法,微囊的制备,物理化学法,:,相分离法,(Phase separation),相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。,微囊化步骤：,在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。,基本原理：,凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、,固化作用,凝聚剂：,a.,强亲水性非电解质：乙醇、丙酮,b.,强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵,单凝聚法,(2),工艺流程：,固体（或液体）药物,3%,5%,明胶溶液,混悬液或乳状液,50 10%HAC,液调,pH3.5,3.8,加,60%Na,2,SO,4,溶液,凝聚囊,加稀释液,沉降囊,20%NaOH,调,pH8,9,5,以下,37%,甲醛,微囊,水洗至无甲醛,固化囊,制剂,微球(,microspheres),定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质骨架的球形或类球形实体。,粒径：1,250,m,一般制备成混悬剂供注射或口服用,国内产品为：,肌内注射用丙氨瑞林微球,植入用黄体酮微球,口服用阿昔洛韦微球,布洛芬微球,药物制成微球后主要特点：1.缓释长效；2.靶向作用,盐酸川芎嗪明胶微球 4500倍,微球的制备,一、材料：与微囊基本相同,蛋白类：明胶、白蛋白等,糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等,合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等,二、制备工艺,多于微囊剂工艺相似,微球制备举例,明胶微球的制备,将含药明胶溶液制成乳状液，再交联固化成球。,将空白明胶微球加到药物溶液中，使药物浸入微球中，称为两步法。,第三节 固体分散技术,固体分散技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。,通常是难溶性，也可以是水溶性药物,分子、胶态、微晶,无定形状态,水溶性、难溶性、肠溶性,颗粒,片剂,胶囊,加工,药物,固体分散体,固体分散体的用途,提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。,阻止药物释放，达到缓释或控释目的。,提高药物的选择性，,减少药物的副作用，制成新剂型。,提高药物的稳定性。,双炔失碳酯：聚维酮（,PVP,）的比例,，,溶出速度,，比原药增大了,38,倍。,20,分钟的溶出度,尼莫地平：难溶性药物，,37,水中溶解度,4.6 g/mL,。溶剂熔融法制备成,PEG6000,固体分散体,生物利用度,溶出度,固体分散体 片剂,固体分散体 片剂,(1),安全,：无毒、无致癌。,(2),有效,：使药物达到最佳的分散效果。,(3),稳定,：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。,(4),经济,:,价廉，易得。,载体材料具备的条件：,常用载体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类,(PEG),聚维酮类,(PVP),表面活性剂类 有机酸类,纤维素,(EC),聚丙烯酸树脂类,纤维素类,(CAP,、,HPMCP),聚丙烯酸树脂类,(,、,号,),固体分散体的制备方法,1.,熔融法：,2.,溶剂法：,3.,溶剂,-,熔融法：,4.,溶剂,-,喷雾：,5.,研磨法：,6.,其它：螺旋挤压等,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,1,、熔融法,熔融法,优点：,1,.,简单经济,2,.,适用于热稳定药物,3,.,适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，,PEG,类、枸橼酸、糖类等。,缺点：药物可能发生分解和挥发,。,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,共沉淀固体分散体,2,、溶剂法,溶剂法,PVP,、半乳糖、甘露糖、胆酸,可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等,优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物,缺点：有机溶剂的用量较大，成本高,3、溶剂,熔融法,药物溶液(固体分散体中总量,10%，,g/g）,直接加入熔融载体中（搅拌均匀）,冷却固化,溶剂熔融法,适用于液体药物，剂量小于50,mg,的药物,凡适用于熔融法的载体均可采用,药物溶液在体系中不得超过10，否则难以形成脆而易碎的固体,药剂学,38,4,、溶剂喷雾（冷冻）干燥法,药物与载体共溶于溶剂中,药剂学,39,喷雾或冷冻干燥,除尽溶剂,固体分散体,溶剂喷雾（冷冻）干燥法,可连续生产,适合于大生产,适用于易分解或氧化药物,污染少，含水量低（0.5),载体材料为,PVP,类,PEG,类,-CYD,纤维素类,乳糖,丙烯酸树脂类,甘露醇,药剂学,40,研磨法,药物与大量载体混合，强力持久研磨，在固体状态下药物与载体形成氢键结合的固体分散体,常用载体材料：微晶纤维素，乳糖，,PVP，PEG,等,药剂学,41,