药理学-钙拮抗药.ppt2004级

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,心血管药理学,CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY,钙通道阻滞药,(calcium channel blockers),钙拮抗药,(,calcium antagonists,),选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制,Ca,2+,进入细胞内。,第一节 钙离子和钙通道,一、钙离子的生理意义,（,1,）神经细胞的兴奋性,（,2,）神经递质的释放,（,3,）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）,（,4,）腺体分泌,（,5,）细胞的运动,二、钙通道的类型,根椐激活方式的不同分为二类钙通道,:,(1),受体调控的钙通道,(receptor operated calcium channel,，,ROC),(2),电压依赖的钙通道（,voltage dependent calcium channel,，,VDC,）,临床常用的钙拮抗药主要是作用于,VDC,的,L,型。,电压门控钙通道的特征,电压依赖性：去极化时通道开放所需电压都不一样。,激活速度缓慢：失活速度慢于激活，故在心肌细胞上当钙通道尚未激活时，钠通道便已经失活，因而心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，而其后的平台期取决于钙通道。,对离子的选择性低：在正常情况下，能选择性让,Ca,2+,通过，但在,Ca,2+,浓度下降时，也允许,Na,+,通过。,电压依赖性钙通道有,6,种亚型：,L,、,N,、,T,、,P,、,Q,、,R,型,心血管系统主要是,L,和,T,型，,以,L,型为最重要，是参与心肌、平滑,肌、窦房结、房室结传导的主要通道。,钙通道阻滞药,的分类,(WHO),分类,代表药,选择性,Ca,2+,拮抗药,苯烷胺类,维拉帕米,二氢吡啶类,硝苯地平,苯硫卓类,地尔硫卓,非选择性,Ca,2+,拮抗药,二苯哌嗪类,桂利嗪、氟桂利嗪,普尼拉明类,普尼拉明,其它类,哌克昔林,钙通道阻滞药的药理作用,对心肌的作用,对平滑肌的作用,对,AS,作用的,其它作用,第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用,药理作用,1.,心脏,1),负性肌力作用,2),负性频率和负性传导作用,：窦房结和,房室结作用明显治疗室上性心律失常的,理论基础。,3),缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心,功能损害,；二氢吡啶类可,缓解心肌肥厚,的,产生，长期用药可逆转肥厚的心肌。,Ca,2+,拮抗药保护缺血心肌作用,心肌缺血缺氧,胞内,Ca,2+,激活磷脂酶、蛋白酶,、,ATP,酶等膜结构破坏；心肌细胞凋亡和坏死心肌结构和功能破坏,Ca,2+,拮抗药保护机制,：,阻断,Ca,2+,内流,心肌收缩力降低，耗氧量减少,扩张冠脉，增加血氧,Ca,2+,拮抗药抗心肌肥厚作用,抑制,Ca,2+,内流,细胞内,Ca,2+,明显逆转心肌肥厚,作用机理,：,舒张动脉，降低后负荷,减少某些重要的内源性生长因子的释放和,/,或拮抗它们的促生长作用,：如血管紧张,素,II,、,内皮素,-1,、儿茶酚胺等,2.,平滑肌,1),血管：扩,A,V,降低后负荷明显；,对痉挛血管作用显著；,扩冠状血管。,2),其他平滑肌 钙拮抗药可明显松弛支气管，故可防治哮喘。,较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,3.,抗动脉粥样硬化作用,1),减轻钙超载所致的动脉壁损伤；,2),抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性；,3),抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；,4),nifedipine,使细胞内,cAMP,溶酶体酶,和胆固醇的水解活性,有助于动脉壁脂蛋,白的代谢,细胞内胆固醇,。,4.,红细胞,抑制钙内流，减轻钙超载对红细胞的损伤。因为当钙超载时激活磷酯酶使磷脂降解，破坏膜结构。,5.,血小板,抑制血小板活化。,6.,肾脏,排钠利尿。对高血压者，降压同时明显增加肾血流量，对肾小球滤过率影响小,禁忌症,维拉帕米、地尔硫卓,：禁用于严重心衰、病窦综合征,、,II-III,度,AVB,、,窦缓者,硝苯地平,：禁用于低血压者,(,一,),作用于钙通道的状态,钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，硝苯地平则主要作用于静息态。,二、钙通道阻滞药的作用方式,I,II,III,IV,6,DHP,PAA,(DHP),苯烷胺类药物结合位点,二氢吡啶类药物结合位点,钙,通道,亚,单位的分子结构,Action Mode,Resting State Open State,Inactive State,A,I,A,A,I,I,A,:Activation Gate,I,:Inactivation Gate,(,二,),频率依赖性,通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,三、临床应用,(,一,),心血管系统疾病,1.,高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。,2.,心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。,3.,心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。,4.,肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。,5.,慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。,(,二,),脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。,(,三,),其它,雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,第三节 常用钙通道阻滞药,选择作用于血管的钙通道阻滞药,硝苯地平,(,nifedipine,),氨氯地平,(,amlodipine,),尼莫地平,(,nimodipine,),减慢心率的钙通道阻滞药,维拉帕米,(,verapamil,),地尔硫卓,(,diltiazem,),其他钙通道阻滞药：,桂利嗪,(,cinnarizine,),和氟桂利嗪,(,flunarizine,),硝苯地平（,nifedipine,）,1.,药理作用,扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。,心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。,抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。,2.,临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。,3.,不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等,氨氯地平（,amlodipine,）,主要特点,1.,起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。,2.,口服吸收好，生物利用度高，,t1/2,约为,36,小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。,3.,促进缓激肽中介的,N O,形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的,N O,含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。,4.,临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心功能不全。,尼莫地平（,nimodipine,）,主要特点,脂溶性高，能很快透过血脑屏障。,有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。,临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。,维拉帕,米（,verapamil,）及地,尔硫（,diltiazem,）,1.,两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。,2.,维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。,3.,临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。,二、减慢心率的钙拮抗药,三、其它钙拮抗药,桂利嗪,(,cinnarizine,),和氟桂利嗪,(,flunarizine,),两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。,临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。,思考题,1.,简述,Ca,2+,拮抗药的药理作用及临床 应用。,2.,简述常用,Ca,2+,拮抗药维拉帕米、硝苯地平、尼莫地平的作用特点。,伴有哮喘的心绞痛患者，宜选用下列哪些药物：,A.,硝酸甘油,B.,硝苯地平,C.,单硝酸异山梨酯,D.,普萘洛尔,E.,噻吗洛尔,在整体能抑制心脏但无,受体阻滞作用的抗心绞痛药是：,A.,普萘洛尔,B.,维拉帕米,C.,硝酸甘油,D.,酚妥拉明,E.,硝酸异山梨酯,伴有心动过速的心绞痛患者不宜选用以下哪种药物：,A,硝苯地平,B,普萘洛尔,C,地尔硫卓,D,维拉帕米,E,以上都不是,下列哪一种病症不是硝苯地平的适应症：,A.,稳定型心绞痛,B.,高血压,C.,变异型心绞痛,D.,高血压伴心绞痛,E.,脑血管病,关于硝苯地平的作用，下述哪一项是错误的：,A.,减慢心率，治疗窦性心动过速,B.,减少细胞内钙量,C.,降低血液粘滞度,D.,作用于,L,型钙通道,1,亚型,E.,几无频率依赖性,不属于钙拮抗药的是,:,A.,维拉帕米,B.,硝苯地平,C.,苯扎贝特,D.,普尼拉明,E.,哌克昔林,高血压伴脑血管疾病的患者可选用：,A,尼群地平,B,硝苯地平,C,肼屈嗪,D,维拉帕米,E,尼莫地平,下述哪一种情况不属于硝苯地平的适应症：,A,高血压,B,稳定型心绞痛,C,变异型心绞痛,D,心功能不全,E,心律失常,