抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进(精品)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进,演讲人：唐立明,指导老师：关丽萍,何晓强,(,荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门,448000,）化学试剂,2010,32(3),266,268,主要内容,1,、摘要,2,、合成部分,3,、合成原理,4,、实验部分,5,、结果与讨论,1,摘要,以,2,-乙酰噻吩为起始原料,经,5,步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。,目标化合物,1,经,HNMR,、,13,CHMR,、,MS,和,IR,确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。,总收率,12.11%,光学纯度,96.17%,。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。,2,合成部分,1,、相关介绍：,度洛西汀,(Duloxetine,商品名,Cymbaita,1),，化学名是（,S,）,-,（,+,）,-,N,-,甲基,-3-(1-,萘氧基,)-3-(2-,噻吩基,),丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为两条：,Deeter,路线,1-3,是以,2-,乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与,1-,氟萘缩合,最后经过,N,-,去甲基化得到,目标产物,。,Wheeler,路线,4-5,主要是合成,3-,氯,-1-(2-,噻吩基,)-1-,丙醇,与甲胺进行取代反应,生成,N,原子上甲基单取代的胺基醇,再与,1-,氟萘缩合,生成目标化合物,省去了,N,-,去甲基化的过程。,但是合成,3-,氯,-1-(2-,噻吩基,)-1-,丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。,本研究在,Deeter,路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。,2,、改进工艺后目标产物1合成路线：,3,合成原理,1,mannich反应,曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。,化学法：,一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。,因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。,2、外消旋化合物的拆分,这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：,和,是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的,D-,酸和,L-,酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。,经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。,3,、化合物（,5,）在氢化钠存在下与,1-,氟萘缩合机理,化合物,1,的合成机理,第一步：,中间产物,第二步：,化合物7,第三步：,化合物7,4,实验部分,1.1,主要仪器与试剂,MP 500D,型显微熔点测定仪；,IFS255,红外光谱仪；,GCMS-QP5050A,气相质谱联用仪,;SSQ-710,型质谱仪,;ARX-300,核磁共振仪,;Mercury-300,核磁共振仪,;241MC,分光旋光仪,;,毛细管电泳仪,.,2-,乙酰噻吩,(,工业级,);,其他试剂均为化学纯。,1.2,实验方法,1,.,2,.,1,3-,二甲胺基,-1-(2-,噻吩基,)-1-,丙酮盐酸盐,(3),的制备,将,20.0g(0.16 mol)2-,乙酰噻吩,(2)16.8g(0.21 mol),二甲胺盐酸盐、,9.5 g(0.32 mol),多聚甲醛和,40mL,异丙醇置于,100mL,三颈瓶中,滴加,5,滴浓盐酸,使,pH,为,3,4,控温在,78,加热回流,6h,。,停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得,32.0g,白色晶体。收率,91.7%,m.p180,181(,文献,6,值,:,收率,73%,m.p.182,184),。,1,.,2,.,2 3-,二甲胺基,-1-(2-,噻吩基,)-1-,丙醇,(4),的制备,在,500 mL,三颈瓶中加入,30.8g(0.14 mol),化合物,(3),200 mL,甲醇和,50 mL,蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加,215 mol/L,氢氧化钠水溶液至,pH,为,8.5,左右,在,2h,内分批加入共,15.1g(0.28mol),硼氢化钾,控制温度在,38,左右,反应,12h,。,减压蒸除甲醇,用,150 mL,乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得,24.5 g,白色晶体,收率,94.5%,。,m.p.71,72(,文献,6,值,:72,74),。,1.2.3,(,S,)-(-)-3-,二甲胺基,-1-(2-,噻吩基,)-1-,丙醇,(5),的制备,在,250mL,茄形瓶中,加入,22.2g(0.12 mol),化合物,(4),和,160mL,无水乙醇,搅拌溶解后,加入,18.3 g(0.12 mol)(,S,)-(+)-,扁桃酸,搅拌溶解,加热回流,015 h,冷却至室温,冷冻析晶。,抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得,19.4 g,白色针状晶体。固体干燥后,溶于,100 mL,蒸馏水中,用,2.5 mol/L,氢氧化钠水溶液调至,pH,为,10,用,150 mL,乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得,10.28 g,白色晶体,收率,46.0%,。,m.p.76,77,20D=-6.99,(,c,=1,MeOH)(,文献,1,值,:m.p.78,80,D,20,=-7.6,(,c,=1 MeOH),。,1.2.4,(,S),-,(,+,),-,N,N,-,二甲基,-3-(1-,萘氧基,)-3-(2-,噻吩基,),丙胺草酸盐,(6),的制备,在,250 mL,三颈瓶中加入,9.99g(0.054 mol),化合物,(5),和,50mL,精制的二甲亚砜,溶解后,加入,2.6 g(0.108 mol),氢化钠,升温到,60,剧烈搅拌,0.5h,至反应液澄清。加入,1.73 g(0.011 mol),苯甲酸钾,60,下搅拌,20 min,滴加,1.184 g(0.081mol)1-,氟萘,滴毕,保持温度,60,反应,8 h,。,将反应液倒入,80 mL,冷水中,用稀盐酸调节,pH,为,4,用,150 mL,正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠水溶液调节,pH,为,12,用,180mL,乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。,滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约,50 mL,加入,8.17 g(0.065 mol),草酸,有白色沉淀生成,加热回流,0.5h,冷却至室温,冷冻放置,4h,。,抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得,17.0 g,白色粉末状固体,收率,78.7%,。,M.p.156-157.5,20D=+10113,(,c,=1,MeOH)(,文献,1,值,:M.p.156,15715,20D=+105134,(,c,=1,MeOH),。,1.2.5,(,S)-(,+,)-N,-,甲基,-3-(1-,萘氧基,)-3-(2-,噻吩基,),丙胺草酸盐,(1),的制备,将,16.8 g(0.042 mol),化合物,(6),溶于,200 mL 2.5 mol/L,的氢氧化钠水溶液中,用精制过的,300mL,甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,转移至,500mL,三颈瓶中,加热流,0.5 h,内滴加,7.87g(0.050 mol),氯甲酸苯酯,滴毕保持回流,1h,停止反应,冷却至室温。,先分别,240mL 2.5 mol/L,氢氧化钠水溶液,再用,240mL 1.0mol/L,盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。,次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物中加入,200 mL1,2-,丙二醇,将,1618 g,氢氧化钠溶于,50mL,蒸馏水中,加入到上述,1,2-,丙二醇溶液中,加热回流,3h,停止反应,冷却至室温。,用稀盐酸水溶液调节,pH,为,3,左右,室温下搅拌反应,1h,180 mL,正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节,pH,为,10,左右,300 mL,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。,次日减压蒸除溶剂,加入,5.28 g(0.042 mol),草酸,有白色沉淀产生,加热回流,0.5 h,冷却至室温,冷冻放置,4 h,。,抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两次,得,6.26 g,白色粉末状固体,收率,38.6%,。,M.p.149.5,151.5.,20,D,=+78.1,e,.,e,.%=96.7%(,c,=1,MeOH)(,文献,1,值,:m.p.149,150,20,D,=+84,(,c,=1,MeOH),e,.,e,.%=95%),。,IR(KBr),cm,-1,:,3425(NH);1699(C=C);,1650(C=C);1579(NH);,1237(CO);1097(CN);,791;774;705,。,MS(EI),m/z,:,297(M,+,0.22);,187(1),154(6),144(21),115(8),110(3),97(1),44(100),。,1HNMR(DMSO,2,d,6,),:2133(m,2H,CH,2,CN);,2161(s,3H,NCH,3,);,3.11(m,2H,CH,2,N);,6106(m,1H,ArCH);,6199,7155(m,10H,ArH),。,5,结果与讨论,2,.,1,本研究在文献,426,的基础上对度洛西汀的合成工艺进行了改进,以,2-,乙酸噻吩为原料,经过,5,步反应,合成了光学活性的,(,S,)-(+)-,度洛西汀,改进后的总收率提高到,12.1%,光学纯度为,96.7%,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的生产成本具有重要意义。,2,.,2,在合成化合物,3,时,将文献,6,中的反应溶剂由乙醇改为异丙醇,减少了产物的溶解,;,在,22,乙酰噻吩的浓度为,3.96 mol/L,时,将原料,2-,乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛物质的量比由,11.25115,调整为,11.32,反应时间为,6 h,。反应收率由,73%,提高到,91.7%,。,2,.,3,在合成化合物,(4),时,将文献,3,6,中的硼氢化钠用价廉的硼氢化钾代替,降低了成本,并且综合考虑投料比和反应温度,在温度为,38,化合物,3,与硼氢化钾的物质的量比为,12,时,使该步还原反应收率几乎达到定量,(94.5%),。,2,.,4,在合成化合物,1,时,用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除一个甲基,降低了成本。并详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时间,在化合物,6,与氯甲酸苯酯的物质的量比为,12,反应时间,1 h,很好的选择性地合成了目标化合物,1,。,2,.,5,本文在第一步曾尝试用甲胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐,以省去最后的去甲基化的反应,但因甲胺的曼尼希反应很容易发生副反应,生成,N,N,-,二取代芳甲酰乙基甲胺盐酸盐而失败。,Thank you！,