抗肿瘤药物新靶点

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2008.10.14,福建医科大学药学院,*,抗肿瘤药物新靶点,药学院 许建华,本文档由医学百事通高端医生网专家制作,免费咨询医生,网址：,随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。,研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。,不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。,随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂,G1eevec,等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。,福建医科大学药学院,分为受体型和非受体型，其功能都是催化,ATP,的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸,(Ty r),残基上，使其发生磷酸化。,在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。,超过,50,的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。,与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。,蛋白酪氨酸激酶,(tyrosine kinase),福建医科大学药学院,超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(I nsR)、Sr,c,、,ab1,等。,药物分为抗体类和小分子抑制剂,。,1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E R 2n e u的人源化单抗Herceptin被美国 FDA批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个,上,市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公,司）。,A v a s t i n、cetuxi mab、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。,福建医科大学药学院,曲妥单抗,(trastuzumab,，,Herceptin),靶向人表皮生长因子,-2(Her-2),蛋白的重组人源化单克隆抗体，由,Genentech,公司开发。,1998,年,10,月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变,Her-2,阳性乳腺癌的自然病程。,用于胃肠癌研究开发处于,期临床研究阶段，用于,NSCLC,、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于,期临床研究中。,福建医科大学药学院,伊马替尼,(imatinib,，,Gleevec,Glivec),由诺华公司开发，,2001,年,5,月在美国首次上市。本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗,CML,、,GIST,瘤、急性淋巴细胞性白血病,(ALL),、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。,为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制,Bcr-Abl,、,PDGFR,、,C-kit,等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生存时间，并可改善预后。,获,FDA,批准一线治疗各期,CML,患者。,用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于,期临床研究。,福建医科大学药学院,尼罗替尼,(nilotinib,，,Tasigna,）,2007,年,6,月诺华公司在瑞士首次上市。,口服有效的,TK,抑制剂,(Bcr-Abl,、,C-kit,和,PDGFR-TK,抑制剂,),，用于治疗对伊马替尼耐药的,CML,。,具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对,90,以上难治性白血病有效，对大多数晚期,CML,患者有效。,对于加速期患者，总体血液学应答率,(,白细胞计数正常化,1),为,72,，细胞遗传学应答率,(Ph,染色体减少或消失,),为,48,。急变期患者，相应的应答率分别为,39,和,27,。,常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。,福建医科大学药学院,达沙替尼,(dasatinib,，,Spryce1),百时美施贵宝,(Bristo1Myers Squibb),公司,2006,年,6,月在美国首次上市。,尼罗替尼相似，针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对,CML,和其他癌症的治疗具有重要意义。,品用于,ALL,适应证已获批准，用于慢性淋巴细胞性白血病,(CLL),、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于,期临床研究。,福建医科大学药学院,吉非替尼,(gefitinib,，,Iressa,）,选择性,EGFR-TK,抑制剂，由阿斯利康公司开发。,2002,年,7,月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌,(NSCLC,）是首个获准上市的,EGFR-TK,抑制剂，属于苯胺喹哪唑啉化合物,(anilinoquinazoline),，为小分子靶向抗肿瘤药物。,用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌,(HCC),、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌,(RCC),、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。,本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为,3,-5,。,福建医科大学药学院,埃罗替尼,(erlotinib,，,Tarceva,）,2004,年,11,月在美国首次上市，用于治疗,NSCLC,。为口服小分子,EGFR-TK,抑制剂，是目前世界上唯一已明确能提高,NSCLC,患者生存期的靶向药物。,最常见不良反应为皮疹,(75,),和腹泻,(56,),，最严重的为间质性肺病，发生率为,0.8,。,用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于,期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌,(CRC),和卵巢癌等处于,期临床研究。,福建医科大学药学院,绝人部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。,Sunitinib,靶向,VEGF-2,和,PDGFR,、,Kit,和,FLT3,等多种酪氨酸激酶。被,FDA,批准单药用于肾癌。,Sorafenib,一方面抑制,RAF,MEK,ERK,信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制,VEGF,和,PDGF,而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。被,FDA,批准单药用于肾癌。,多靶标酪氨酸激酶抑制,(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition),福建医科大学药学院,抑制肿瘤新生血管生成,(anti-angiogenesis),肿瘤组织在,早期,处于休眠期，长到1.02.0mm时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要，内部缺氧，缺氧诱导因子hypoxia inducibl efactor，HIF)表达增强；,各类促血管生长因子如VEGF等表达上调，刺激内皮细胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶(matrix meta,ll,oproteinase，MMP)等，,降,解基底膜和细胞外基质，内皮细胞呈游离态；,游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形；,内皮细胞在刺激因子作用下增殖；,内皮细胞重新组合呈条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管,。,福建医科大学药学院,索拉非尼,(sorafenib,，,exavar,）,2005,年,12,月在美国首次上市，用于治疗晚期,RCC,或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期,RCC,患者疾病无进展生存期,(PFS),增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于,RAF/MEK,ERK,介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于,VEGFR-2,抑制肿瘤新血管生成的药物。,福建医科大学药学院,舒尼替尼,(sunitinib,，,Sutent,）,辉瑞公司开发的口服多靶点,EGFR-TK,抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的,VEGFR,、,PDGFR,、,Kit,和,FLT-3,。,2006,年,2,月,FDA,批准本品用于治疗进展期,RCC,和胃肠道间质肿瘤,(GIST,）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。,福建医科大学药学院,贝伐单抗,(bevacizumab,，,Avastin),靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发,。,2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。,福建医科大学药学院,靶向细胞内的信号转导分子,生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激通过多条信号通路向细胞内传导，构成了细胞内纷繁复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。,由磷酯酰肌醇,3,一激酶,(P I 3 K),和其下游的蛋白激酶,B(PKB,Akt),、雷帕霉素靶体蛋白,(mTOR),组成的,PI3K-AKT-mTOR,通路；,丝苏氨酸蛋白激酶,Ras,和丝裂原活化蛋白激酶,(MAPK),三级级联激酶组成的,Ras-MAPK,通路；,下游信号转导与转录激活因子,STAT,家族,与肿瘤发生、发展密切相关，已经成为抗肿瘤研究的重要靶点。,福建医科大学药学院,PI3K-AKT-mTOR,通路,P l 3K,是由脂类和丝苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和,DNA,依赖的蛋白激酶如,ATM,、,ATR,和,DNA-PK,等。,Akt,是,PI3K,最主要的下游分子，前者可以激活包括,mTOR,在内的多个底物。,mTOR,分子被激活后，能通过磷酸化下游核糖蛋白,s6,激酶,(p70,s6k,),和,4E-,结合蛋白,(4E-BP),刺激细胞增殖、转化并抑制凋亡。,福建医科大学药学院,PI3K-AKT-mT0R,在广泛的人类肿瘤谱中失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化，促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移。,P1 3K-AKT-mTOR,信号通路已经成为一个很有希望的抗肿瘤治疗靶点。,一些小分子抑制剂，如靶向,PI3 K,的催化亚基,P 110,的,Wortmannin,、,LY294002,、,IC484068,和天然来源的,PI3K,抑制剂鱼藤素,(Deguelin),；抑制,Akt,激活所必需的丝苏氨酸激酶,PDK,的,straurosporine,、,UCN,一,01,和,Akt,的抑制剂,perifosine,；特异靶向,mTOR,的抑制剂雷帕霉素及其类似物,RAD001,、,CI779,和,AP23573,等已经分别进入各期临床研究。,福建医科大学药学院,Ras-MAPK,通路,由一组级联活化的丝苏氨酸蛋白激酶组成，广泛存在于各种细胞中，与,PI 3K,Akt,通路共同肩负着将膜受体信号向细胞内转导的任务，对细胞周期的运行和基因表达有重要调控作用。在多种肿瘤中都发现了该通路蛋白突变引起的持续激活，在肿瘤的发生过程中起到重要作用。,Ras,癌基因蛋白作为,MAPK,通路分子开关，可被包括,EGFR,、,HER-2,、,VEGFR,、,PDGFR,和,MET,等在内的多个细胞膜上的酪氨酸激