2013-胆汁淤积性疾病的诊治进展

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,胆汁淤积诊断和治疗,定义和概述,病理生理状态而非疾病,胆汁形成减少和,/,或胆汁流障碍,临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸,在无症状患者中，早期生化异常往往表现,为,ALP,和,-GT,升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症,类型,肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞,肝外胆汁淤积,胆汁的形成和分泌,胆汁的形成和分泌,胆汁淤积形成主要机制,Zollner G 12:1,胆汁淤积形成主要机制,转运蛋白,转运功能,遗传缺陷,活性表现,肝窦基侧膜,NTCP,胆盐,不明,明显降低,OATP2,有机阴离子,中度降低,毛细胆管膜,BSEP,胆盐,PFIC2,中度降低,MDR1,多种特异性有机溶质,无变化,MDR3,磷脂酰胆碱,PFIC3,无变化,MRP1,有机阴离子,增加,MRP2,有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素,Dubin-Johnson,综合征,降低,MRP3,有机阴离子，胆盐,增加,CFTR,氯离子,囊性纤维化,FIC1,氨基磷脂,PFIC1,无变化,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,陆伦根，曾民德,.,胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社,2008,年,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积,病毒性肝炎胆汁淤积,酒精或非酒精性脂肪性肝炎,药物或胃肠外营养所致胆汁淤积,遗传性疾病如,BRIC,、,PFIC,、,ABCB4,缺乏,妊娠期肝内胆汁淤积（,ICP,）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：,如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌,良性浸润性疾病：,如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病,管壁发育异常：,如先天性肝纤维化,血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病,肝硬化（,各种原因,）,胆管细胞性胆汁淤积,PBC,、,PSC,及合并,AIH,重叠综合症,IgG4,相关性胆管炎,特发性成人肝内胆管缺失症,管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征,囊性纤维化,药物性胆管病,移植物抗宿主病,继发性硬化性胆管炎,:,各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与,AIDS,和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,肝外胆汁淤积,胆系疾病,胆总管结石,先天性肝外胆管闭锁,胆总管,/,Oddi,括约肌狭窄,胆管寄生虫,胆总管囊肿,肿瘤性疾病,（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）,胰腺疾病,（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,胆汁淤积的病因,Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.,PBC,:,原发性胆汁性肝硬化；,PSC,:,原发性硬化性胆管炎,CPH,:,慢性迁延性肝炎；,CAH,:,慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对,2520,例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,胆汁淤积的结局,Bile acids,h,Bile acids,h,Apoptosis,Necrosis,Fibrosis,Bile acids,Cytokines,chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（,病毒、酒精、药物、免疫,）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992,肝硬化,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现,碱性磷酸酶升高,谷氨酰转肽酶升高,高胆红素血症,高结合胆红素血症,高胆固醇血症及黄色瘤形成,血清胆汁酸盐升高,CA-199,升高,肝外表现,瘙痒,疲倦,脂肪吸收不良所致脂肪泻,脂溶性维生素吸收不良,胆固醇吸收不良,骨质疏松,病史、体检,肝功能试验,ALP,和,GT,B,超、,CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、,内镜、,经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性肝硬化（,PBC),原发性硬化性胆管炎,(PSC),PBC,或,PSC-,自身免疫性肝炎重叠综合征,IgG4,相关性胆管炎,药物性胆汁淤积性肝病,遗传性胆汁淤积性肝病,妊娠期胆汁淤积性肝病,病毒性肝炎后胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化（,PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎(,PSC,),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性肝纤维化,IgG4,相关性胆管炎,-,试题举例,男性，,56,岁，因“全身皮肤黄染,3,年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大,2,年”入院。,3,年前，患者巩膜及全身皮肤黄染，腹部,CT,示“胰头癌”，行胰腺十二指肠切除术。病理示：慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶,(ALP),、,-,谷氨酰转移酶,(GGT),水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗,3,个月后，症状缓解，但,ALP,、,-GT,水平仍轻度升高。,2,年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。抗核抗体,(ANA),阳性，类风湿因子,(RF),、,CRP,及,ESR,均升高。抗,SSA,及抗,SSB,抗体阴性。外院唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润，考虑为“干燥综合征”。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为,37.539,，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。,7,年前被确诊为,2,型糖尿病；,5,年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,为了进一步完善检查，以下哪些特殊辅助检查或针对性检查是需要的？,A,.,自身免疫性肝炎指标,B.,自身免疫性疾病谱指标,C.,蛋白电泳,D.,免疫电泳,E.,血清,IgG4,F.,唇腺活检,+,免疫组化,G.,腮腺超声,H.,甲状腺彩超,I.,甲状腺功能,答案,：,A B C D E F G H I,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,2.,若患者,ESR,、,RF,、,CRP,、,球蛋白、血清,IgE,和,IgG4,水平均升高，,ANA,阳性，抗,SSA,及抗,SSB,抗体阴性。本院再次唇腺活检示，部分腺体结构破坏及萎缩，大量淋巴浆细胞浸润，,IgG4,10,个,/,高倍镜。对该患者病情判断或描述正确的是？,A.,临床不支持干燥综合征诊断,B.,需考虑,IgG4,相关涎腺炎,(,即米库利兹病，,Mikulicz disease,MD,),C.MD,是干燥综合征的一个亚型,D.MD,是独立于干燥综合征的一种疾病,E.MD,是,IgG4,相关性疾病谱中的一种,F.MD,患者腺体反复无痛性肿大,G.MD,患者口干、眼干、关节痛等表现常较重,H.MD,患者,ANA,、抗,SSA,、抗,SSB,等抗体常为阴性,答案,：,A B D E F H,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,3.,若患者转氨酶均正常，自身免疫性肝病抗体均为阴性。腹部超声示，肝脏轻度不均质改变，门脉矢状部及右前支附壁血栓。结合题干资料，可以,排除,下列哪些疾病？,A.,原发性胆汁性肝硬化,B.,自身免疫性肝炎,C.,原发性硬化性胆管炎,D.IgG4,相关性硬化性胆管炎,E.,胰腺癌,F.,类风湿关节炎,答案,：,A B E F,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,4.,若患者,-GT 81,U,/L(),，,ALP 260,U,/L(),，肌酐,171mol/L(),，二氧化碳结合力,15.2 mmol/L(),，,24,小时尿蛋白定量,1.58 g/d(),。尿渗透压下降，尿酸化功能减退，肾小管蛋白三项升高。血气分析示，,pH 7.383,，碳酸氢根,21.6 mmol/L(),。双肾,B,超：轻度弥漫性病变，左肾实性结节。以下叙述正确的是？,A.,肾酸化功能减退,B.,肾小管间质病变的诊断基本明确,C.,需考虑,IgG4,相关性肾病,D.,需考虑胰腺癌累及肾脏,E.,必须行左肾实性结节肾脏活检术明确诊断,F.,结合临床不必行肾脏活检术,答案,：,A B C F,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,5.,若患者,3,年前胰腺癌诊断有误，对可能的原因或有关诊断叙述正确的是？,A.,急性胰腺炎或慢性胰腺炎占位误诊为胰腺癌,B.,可通过血清,IgG4,及自身抗体检查明确有无自身免疫性胰腺炎,C.CT,、,MRI,、,MRCP,、,ERCP,有助于明确诊断,D.,细针穿刺胰腺活检无助于明确诊断,E.,胰腺癌诊断无误，但患者合并其它疾病,F.,多器官和脏器的损害需考虑胰腺癌广泛转移,答案,：,A B C,IgG4,相关性疾病,-,试题举例,6.,若患者血清,IgG,、,IgE,、,-,球蛋白水平显著升高，且存在低补体血症等血清学表现。结合本题干信息，可以得出如下初步判断：,A.,患者为多系统受累,B.,需首先考虑,IgG4,相关性疾病,C.,需给予患者胰岛素、熊去氧胆酸及碳酸氢钠治疗,D.,需给予患者甲泼尼松类药物治疗,E.,若患者术前影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大，更加支持自身免疫性胰腺炎,F.,患者多器官和脏器的损害尚不能用一元论解释,答案,：,A B C D E,IgG4,相关性疾病,自身免疫性胰腺炎（,AIP,）,IgG4,相关性胆管炎,IgG4,相关性唾液腺炎（,MD,）,IgG4,相关性肾病,IgG4,相关性垂体炎,后腹膜纤维化,肝内胆汁淤积,药物性胆汁淤积性肝病,(,2009,年,EASL,建议,),诊断药物性胆汁淤积肝病（,ALP2ULN,或,ALT,（,ULN,）,/ALP,（,ULN,）比值,2,）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（,/C1,）。肝活组织检查并非必需（,/C2,）。,即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测,(/C2),。因缺少对照性研究可应用,UDCA,或糖皮质激素进行试验性治疗。,妊娠期肝内胆汁淤积,(,ICP,),妊娠期瘙痒,血清,ALT,水平以及空腹胆汁酸水平升高,除外其他原因的肝功能异常或瘙痒,产后血清肝功能完全正常后，,ICP,的诊断即可得到确证,胆汁淤积治疗选择,去除病因和病因治疗,保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死,增加胆汁分泌和胆汁流,抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53-80,胆汁淤积治疗药物选择,熊去氧胆酸,(UDCA),S-,腺苷蛋氨酸（思美泰）,皮质激素,其他：,如核受体类药物和中药等,熊去氧胆酸,(UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸,它是熊胆汁成分之一,化学结构为,3,，,7,二羟,5,胆烷酸,分子式为,C,24,H,4,O,4,，分子量为,392.6,正常情况下，,UDCA,在人体胆汁中的含量非常低，约,1%-3%,我国人民在,2000,年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al.,N Engl J Med,1991,0,1,2,UDCA,能改善,PBC,患者的,胆汁分泌,PBC:,UDCA,延