心血管系统遗传病-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件,心血管系统遗传病,1,ppt课件,心血管疾病,，又称为,循环系统疾病,，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管,(,动脉、静脉、微血管,),，可以细分为急性和慢性，一般都是与,动脉硬化,有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。,2,ppt课件,3,ppt课件,家族性高胆固醇血症,家族性,肥厚型心肌病,家族,性扩张型心肌病,特发,性长,Q-T,间期综合征,先天性心脏病,4,ppt课件,家族性高胆固醇血症,5,ppt课件,概述,家族,性高胆固醇血症,（,Familial Hypercholesterolemia,，简称,FH,），是一种,常染色体显性,遗传病,。,分子,病理,基础：低密度脂蛋白,（,LDL,）受体基因突变所致的受体功能,缺陷,发病机制：细胞膜,表面低密度脂蛋白受体（,LDLR,）基因突变，导致,LDLR,缺如或异常。体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白,-,胆固醇（,LDL-C,）水平升高,。,过量的,LDL-C,沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成,黄色瘤和粥样斑块,，最终导致心脑血管疾病的发生。,6,ppt课件,致病基因,LDLR,基因,或,apoB,基因突变,引起,LDL,受体途径功能缺陷，主要为,常染色体显性,遗传疾患，具有基因剂量效应,；,部分,患者为,常染色体隐性遗传,，机制为,LDL,受体衔接蛋白,1,（,LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1,）,基因,失,功能型突变，导致,LDL,内化活性降低,。,罕见,的人类枯草溶菌素转化酶,9,（,proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9,）基因发生,功能型突变也可引起严重的,FH,表型。,PCSK9,通过降解,LDLR,蛋白间接下调,LDL,受体途径,，功能,突变可致血浆,LDL,水平下降。因此,PCSK9,是目前降脂药物的研究热点。,7,ppt课件,分型,发病率,临床特点,LDL,水平,杂合子家族性高 胆 固 醇 血 症,主要为,LDL-R,一个,等位基因突变,全球：1/500南非：1/100日本北陆：1/208法国和加拿大：1/270,特征性黄色瘤：3岁出现；明显心血管事件：岁（男），岁（女）,350mg/dL,（,9.1mmol/L,）,正常人,3,倍,纯合子家 族 性 高 胆 固 醇 血 症,主要为,LDL-R,两个,等位基因共同突变,全球,:,1/1000000南非:1/30000黎巴嫩:1/100000日本北陆:1/171167法国加拿大:1/275000,特征性黄色瘤：儿童期出现；严重心血管事件：十几岁。,1000mg/dL,（,10.4-26mmol/L,）,正常人,6-9,倍,8,ppt课件,家族性高胆固醇血症临床表现,LDL-C升高,黄色瘤,角膜弓,冠心病,LDL-C升高,9,ppt课件,黄色瘤,沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以,跟腱和手部伸肌腱,多见，为,FH,的特有表现,；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤（脸黄瘤）。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。,10,ppt课件,胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是,FH,的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症,。,胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见,于其它类型的高脂血症。,角膜弓,11,ppt课件,纯合子,FH,：,多在,10 岁左右,就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在,30 岁以前死于心血管疾病,。,杂合子,FH,：男性 3040 岁就可患冠心病，女性的发病年龄较男性晚 10 年左右。,冠心病,12,ppt课件,家族性高胆固醇血症诊断标准,临床诊断标准：,成人血清,TC7.76mmol/l,，或,LDL-C4.91mmol/l,；,16,岁以下儿童,TC6.72mmol/l,，患者或其亲属患者黄色瘤；,若患者,TC15.52mmol/l,并伴有黄色瘤，则可诊断为,纯合子,FH,，未达到纯合子标准的则为,杂合子,FH,。,基因检测是,诊断,FH,的金标准,。,13,ppt课件,治疗,饮食控制,：,生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于,30,。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇,调脂药物,：当儿童的,LDL-C,超过,160mg/dl(,正常,110mg/dl),须要小心评估，纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗,血液透析,肝脏移植,基因治疗,14,ppt课件,家族,性肥厚型心肌病,15,ppt课件,概述,家族性肥厚型心肌病,(F,HCM,),特征,：心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小,遗传方式,：常染色体显性,病理特点,：,左心室,血液充盈受阻、舒张期顺应性下降,分类,：,6,个亚型（根据病变部位）,本病有明显的家族性发病倾向，常合并其他先天性心血管畸形。,16,ppt课件,病因,遗传学,至少,50%,的家族性,HCM,是常染色体显性遗传。,几乎所有散发病例都是有自发性突变引起。,目前为止共发现至少,有,2,0,种基因与之相关。,因此确诊一例,HCM,后,，应对,其家族中上、中、下三代人进行筛查。,20,岁以前，每,1218,个月检查一次；,20,岁以后，每,5,年检查一次（超声心动图）。,17,ppt课件,HCM 80%,左右为家族性，,20%,为散发性。以,青壮年,多见。起病多缓慢。,临床症状为：,呼吸困难，胸痛，多在劳累后出现,乏力、头晕与昏厥，多在活动时发生,心悸，由于心功能减退或心律失常所致,心力衰竭，多见于晚期患者,18,ppt课件,分子机制,已发现至少,20,种,HCM,相关基因的,1000,多基因突变,位点,MYH7,基因（,-,肌球蛋白重链,）,-30%35%,MYBPC3,基因（,肌球结合蛋白,C,）,-20%30%,TNNT2,基因（,心脏肌钙蛋白,T,）,-10%15%,其中多数为,错义突变,，其中一个基因突变即可致病。,基因检测,是,确诊,手段。,19,ppt课件,临床辅助检查,心电图,：左心室肥厚、,ST,T,改变较多见，左束支传导阻滞也较多见，可能出现,Q,波,超声心动图,：,最常用,可靠的诊断方法，是一项重要的非侵入性诊断方法。主要表现有室间隔异常增厚、室间隔运动幅度明显降低、主动脉收缩中期关闭等,心肌核磁,：目前,最敏感,的无创诊断方法,心肌活检,20,ppt课件,治疗,药物治疗,受体阻滞剂,是首选药物，能减慢心率，增加心搏出量。,钙拮抗剂,既有负性肌力作用以减弱心肌收缩，又改善心肌顺应性而有利于舒张功能,外科手术治疗,可行肥厚肌肉切除术。合并严重二尖瓣关闭不全者，可做二尖瓣置换术。,介入手术,即化学消融术，人为造成室间隔局限性心肌梗死。,21,ppt课件,家族性扩张型心肌病,22,ppt课件,概述,扩张型心肌病,(dilated cardiomyopathy,，,DCM),特点,：左心室,(,多数,),或右心室有明显扩大，且均伴有不同程度的心肌肥厚，心室收缩功能减退,基本,特征,：心脏扩大、心力衰竭、心律失常、栓塞,FDCM,约占,DCM,的,1/3,，其中,常显,约占,90%,，,X,连锁占,5%-10%,，还有部分是常隐或线粒体,23,ppt课件,临床症状,充血性心力衰竭,：为本病最突出的表现。,其中,半数患者年龄在,55,岁以下，约,1/3,患者心功能为,级,心律失常,栓塞,胸,痛,24,ppt课件,致病基因,心肌细胞,骨架,蛋白,最常见的是编码,-,肌球蛋白,重链的,MYH7,基因,和编码核纤层,laminA/C,蛋白的,LMNA,基因,编码心机肌动蛋白,ACTC,基因,致心律失常性,右室心肌病相关的编码桥粒,蛋白基因,DSP,、,DSG2,、,PKP2,离子通道基因,ABCC9,、,SCN5A,，也,与,DCM,发病有关，具有高度,遗传异质性,TTN,、,TNNT2,等,。,25,ppt课件,检查,方法,遗传学检查,确诊,方法,血清学,检查,可,有红细胞沉降率增加、球蛋白异常，偶有心肌酶活性,增强,超声,心动图,临床,常用,诊断依据，可,确定有无左、右心室扩大和心肌收缩力降低，并有助于同其他类型的心肌病以及瓣膜病、先心病等进行鉴别,26,ppt课件,检查方法,心导管检查,心内膜心肌活检,抗心肌抗体和病毒检测,心电图,常显示左心房和,(,或,),左心室增大,胸部,X,线检查,心影多增大,27,ppt课件,治疗,药物治疗,对本,病常发生心力衰竭、心律失常、心脏性猝死及栓塞等,并发症的治疗。,手术,治疗,心脏移植,基因治疗,未来可能是治疗,FDC,的有效手段,28,ppt课件,特发性长,Q-T,间期综合征,29,ppt课件,长,Q-T,间期综合征,(long Q-T syndrome,LQTS),又称为复极延迟综合征,(delay repolarization syndrome),。是指心电图上,QT,间期延长，伴有,T,波和,(,或,)u,波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征。,根据有无继发因素将其分为先天遗传性和后天获得性两大类。,常染色体显性,遗传的,Romano Ward,综合征和,常染色体隐性,遗传的,Jervell Lange-Nielsen,综合征，前者,听力正常,，后者,伴有先天性耳聋,。,30,ppt课件,先天性,LQTS,最主要临床表现为,晕厥及猝死,。,本症常见于,儿童和青年,，常有家族史，属遗传性心脏电生理异常,本病目前尚无特效治疗药物和方法，病死者多数是有症状未予及时积极治疗者，故定期复查、早期治疗是关键。,31,ppt课件,概述,LQTS,的临床表现主要为尖端扭转室速引起的反复晕厥和猝死。大多数病人的症状发生在运动、情绪紧张、激动时，晕厥一般持续,1,2min,，一部分病人猝死发生在睡眠时。可有听力障碍。不发作时无体征，发作前可听到早搏、心律不齐或听不到心音。,32,ppt课件,诊断,病史,凡出现发作性晕厥和猝死者均应怀疑为长,Q-T,综合征，尤其是由运动、情绪激动诱发的晕厥更提示可能存在长,Q-T,综合征。,心电图,主要的诊断依据,男性,QTc0.47s,女性,QTc0.48s,可做出独立的诊断。若,QTc,介于,0.41,0.46s,之间，应进一步结合病史及其他诊断指标。,33,ppt课件,诊断,听力,障碍、眩晕、黑蒙、晕厥及猝死,心律失常,需,排除,低血压、低血钙、低血镁、奎尼丁晕厥反应及心肌病等,34,ppt课件,遗传学机制,目前发现与,Romano Ward,综合征相关的基因有,13,种，突变近千种。根据基因型不同将,LQTS,分为,13,型。最常见的是,LQT1,、,LQT2,、,LQT3,与,Jervell Lange-Nielsen,综合征相关基因目前发现,2,种。,35,ppt课件,治疗,治疗原则,1.,避免各种诱发因素。,2.,抗心律失常药物治疗。,3.,对症治疗。,4.,必要时手术治疗。,36,ppt课件,先天性心脏病,37,ppt课件,概述,先天性,心脏病,是先天性畸形中,最常见,的一类，约占各种先天畸形的,28%,，指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合（在胎儿属正常）的情形。,先天性心脏病发病率不容小视，占出生活婴的,0.7%,1%,，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者,15,20,万。,38,ppt课件,概述,一般认为妊娠早期（,5,8,周）是胎儿心脏发育最重要的时期，先天性心脏病发病原因很多，遗传因素仅占,8%,左右，而占,92%,的绝大多数则为环境因素造成，如妇女妊娠时服用药物、感染病毒、环境污染、射线辐射等都会